Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Pieniannoksinen oraalinen klofarabiini IPSS INT-1, INT-2 tai HIGH myelodysplastisten oireyhtymien ja kroonisen myelomonosyyttisen leukemian hoitoon

torstai 25. toukokuuta 2017 päivittänyt: University of Utah

Vaiheen I/II tutkimus pieniannoksista oraalista klofarabiinia IPSS INT-1-, INT-2- tai HIGH-myelodysplastisten oireyhtymien ja kroonisen myelomonosyyttisen leukemian (dysplastinen tyyppi) hoitoon potilailla, jotka ovat epäonnistuneet hypometyloivassa terapiassa

Tutkimus ja annosperusteet Klofarabiinin turvallisuusprofiili vaikuttaa hyväksyttävältä kohdepopulaatioissa, joita on tähän mennessä tutkittu kliinisissä tutkimuksissa, jotka on yhteenveto kohdassa 2.3. Klofarabiini on osoittanut syöpää estävää vaikutusta estämällä DNA-synteesiä ja -korjausta, indusoimalla apoptoosia ja mahdollisesti muiden mekanismien kautta. Klofarabiinin vaikutusta DNA:n metylaatioon ei ole määritetty. Lukuisia vasteita on havaittu klofarabiinihoidon jälkeen voimakkaasti esihoitoa saaneilla ALL- tai AML-potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen sairaus.

Äskettäin M.D. Anderson Cancer Centerissä tehtiin kaksi pientä tutkimusta, joissa tarkasteltiin klofarabiinin käyttöä MDS:n hoidossa.31 Ensimmäisessä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin Bayesin tapaan annokseen 15 vs. 30 mg/m2, joka annettiin suonensisäisesti päivittäin 5 päivän ajan 4–8 viikon välein. 15 mg/m2:n haarassa kolmella 7 potilaasta oli täydellinen remissio kansainvälisen työryhmän (IWG)32 vastekriteerien mukaan. 30 mg/m2 ryhmässä kahdella 6 potilaasta oli täydellinen remissio, kun taas 1 potilaalla hematologinen paraneminen IWG-kriteerien mukaan. Toisessa tutkimuksessa potilaita hoidettiin suun kautta annetulla klofarabiinilla annoksella 40 mg/m2 vuorokaudessa 5 päivän ajan 4–8 viikon välein. Kahdella seitsemästä potilaasta hematologinen paraneminen IWG-kriteerien mukaan. Tärkeimmät toksisuudet molemmissa tutkimuksissa olivat pitkittynyt myelosuppressio ja maksan toiminnan poikkeavuudet.

Prekliiniset eläinmallit ovat osoittaneet lisääntynyttä klofarabiinin aktiivisuutta useita erilaisia ​​kasvaimia vastaan ​​toistuvilla päivittäisillä annosteluilla pitkiä aikoja.33 Oraalisen hoidon käyttö on edullista kroonisen pahanlaatuisen kasvaimen, kuten MDS:n, hoidossa. Lisäksi edellä mainittujen prekliinisten tietojen perusteella päivittäinen toistuva annostelu pitkän ajan kuluessa voi lisätä tehoa. Koska useimmat MDS-potilaat ovat iäkkäitä eivätkä välttämättä siedä aggressiivista hoitoa, pieniannoksisen suun kautta otettavan klofarabiinin annosteluaikataulu pitkän ajan kuluessa voi tarjota etuna lisääntyneen tehon ilman vakavaa toksisuutta. Suun kautta otettavan klofarabiinin pitkittyneen päivittäisen annoksen turvallisuutta ihmisille ei ole määritetty. Tämän tutkimuksen annostelusuunnitelma sisältää siksi annosta nostavan vaiheen I komponentin, jota seuraa vaiheen II komponentti. Aloitusannos on 5 mg (kiinteä annos) suun kautta päivittäin 10 päivän ajan. Tätä annosta nostetaan 3 potilaan kohortteissa siedetyn potilaan enimmäisannokseen saakka, joka on 15 mg (kiinteä annos) suun kautta 10 peräkkäisenä päivänä. Huomaa, että jälkimmäisellä annoksella potilas saa yhteensä 150 mg klofarabiinia sykliä kohden, mikä on paljon vähemmän kuin MD Andersonin oraalista klofarabiinia koskeva tutkimus MDS:ssä, jossa potilaat saivat 200 mg/m2 sykliä kohti.

TAVOITTEET:

Tutkimuksen yleiskatsaus Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää klofarabiinin teho ja toksisuus suun kautta pienellä vuorokausiannoksella myelodysplastisten oireyhtymien hoidossa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Lopetettu

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Ensisijaiset tavoitteet

  1. Vaihe I: MTD:n määrittäminen suunnitellulla annosalueella tälle potilasryhmälle ja suun kautta otettavan klofarabiinin toksisuuden arvioiminen
  2. Vaihe II: Arvioi kokonaisvasteprosentti (täydellinen, osittainen ja hematologinen paraneminen modifioiduilla IWG-kriteereillä) vasteena pieniannoksiseen oraaliseen klofarabiiniin, joilla on korkea riski myelodysplastinen oireyhtymä tai krooninen myelomonosyyttinen leukemia (dysplastinen tyyppi).

Toissijaiset tavoitteet

  1. Arvioidakseen pienen päivittäisen oraalisen klofarabiinin toksisuuden tässä potilaspopulaatiossa.
  2. Määrittääkseen ajan etenemiseen akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) MDS-potilailla, joita hoidettiin pieniannoksisella päivittäin suun kautta otettavalla klofarabiinilla.
  3. Vasteen keston, kokonaiseloonjäämisen (OS) ja etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) määrittämiseksi MDS-potilailla, joita hoidettiin pienillä vuorokausiannoksilla suun kautta otettavalla klofarabiinilla.
  4. Määrittää pienen päivittäisen oraalisen klofarabiinin vaikutus maailmanlaajuiseen metylaatioon potilailla, joilla on MDS.
  5. Määrittää pienen annoksen päivittäisen oraalisen klofarabiinin vaikutus miRNA- ja mRNA-ilmentymismalleihin potilailla, joilla on MDS.

Hoito Potilaat ottavat klofarabiinia suun kautta kerran päivässä 10 päivän ajan, minkä jälkeen 18 päivän ajan ilman klofarabiinia. Tätä 28 päivän ajanjaksoa kutsutaan yhdeksi hoitojaksoksi. Kolmen hoitojakson jälkeen heille tehdään luuydin- ja verikokeita selvittääkseen, reagoiko heidän MDS- tai CMML-tautinsa hoitoon. Jos nämä testit osoittavat, että MDS tai CMML reagoi hoitoon, he jatkavat saman klofarabiiniannoksen ottamista vielä 3 sykliä. Jos testit osoittavat, että MDS tai CMML ei reagoi hoitoon, klofarabiiniannosta suurennetaan ja niitä jatketaan samalla aikataululla (10 päivää päällä, 18 päivää tauolla) vielä 3 sykliä.

Kuuden syklin jälkeen potilaille tehdään jälleen luuydin- ja verikokeita sen selvittämiseksi, reagoiko MDS tai CMML hoitoon. Jos testit osoittavat, että MDS tai CMML ei reagoi hoitoon, Clofarabine-annosta suurennetaan uudelleen ja niitä jatketaan samalla aikataululla (10 päivää päällä, 18 päivää tauolla) vielä 6 sykliä.

5-3-11 Päivitys: Tutkimuksen vaiheen I osa on nyt suljettu kerrytettäviksi. Kokeen vaiheen II osaan otetaan mukaan jopa 20 potilasta. Potilaiden toksisuus arvioidaan viikoittain. Jakson 3 päätyttyä ja viikon sisällä syklin 4 aloittamisesta potilaat saavat luuytimen aspiraatin ja biopsian täydellisen verenkuvan lisäksi vasteen arvioimiseksi IWG-kriteerien mukaisesti. Potilaille, joilla on näyttöä vasteesta hoitoon tai stabiilista sairaudesta, jatketaan suun kautta otettavaa klofarabiinia samalla annoksella ja aikataululla. Luuytimen vasteen arviointi saadaan 6 ja sitten 12 syklin päätyttyä. Jos potilas jatkaa hoitoa syklin 12 jälkeen, luuytimen arviointi tehdään tutkijan harkinnan mukaan. Hoitoa jatketaan samalla annoksella ja aikataululla määräämättömän ajan, kunnes joko sairaus etenee, ei-hyväksyttävä toksisuus kehittyy tai potilas päättää lopettaa tutkimuksen.

Seuranta Tässä protokollassa kaikkia potilaita, mukaan lukien ne, jotka keskeyttävät protokollan mukaisen hoidon aikaisin, seurataan vasteen etenemiseen asti ja eloonjäämisen suhteen 5 vuoden ajan rekisteröintipäivästä. Kaikkia potilaita on myös seurattava kaikkien protokollahoitojen loppuunsaattamiseksi.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

11

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84112
        • Huntsman Cancer Institute

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (AIKUINEN, OLDER_ADULT)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

Luuydinbiopsia vahvisti MDS- tai CMML-diagnoosin (dysplastinen alatyyppi) WHO:n kriteerien mukaisesti 2 viikon sisällä rekisteröinnistä.

  1. Potilailla on oltava kansainvälinen ennustepisteytysjärjestelmä (IPSS), katso liite D, pistemäärä INT-1 tai korkeampi tutkimukseen tullessa.35 Potilaiden, joiden IPSS-pistemäärä on INT-1 ja joissa on 5q-deleetio, olisi pitänyt epäonnistua lenalidomidihoidossa ja heillä pitäisi olla yli 5 % blasteja luuytimessä tai verihiutalemäärä < 50 000/mm3 tai absoluuttinen neutrofiilien määrä < 500/mm3 tai olla terapiaa vaativa (esim. verensiirrosta riippuvainen). Potilailla, joilla on CMML, on oltava dokumentoitu valkosoluarvo < 12 000/mm3 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (otetaan kaksi laskentasarjaa, joiden välillä on 2 viikkoa).
  2. MDS-potilaiden on pitänyt epäonnistua tai uusiutua yhden hypometyloivan lääkkeen (5-atsasytidiini tai desitabiini) hoidon jälkeen, mutta enintään 2 aiemman hoidon jälkeen, mukaan lukien vain yksi hypometyloiva aine... CMML-potilaat (dysplastinen alatyyppi) voidaan ottaa mukaan, vaikka he eivät ole saaneet mitään aikaisempaa hoitoa.
  3. Hoitamattomat potilaat, jotka eivät ole kelvollisia hypometylointiainehoitoon tai eivät halua sitä, voidaan ottaa mukaan
  4. Ikä ≥ 18 vuotta.
  5. Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava 0–2.
  6. Anna allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.

  7. Sinulla on riittävät munuaisten ja maksan toiminnot seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

    • Seerumin kreatiniini 1,0 mg/dl; jos seerumin kreatiniini on 1,0 mg/dl, arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (GFR) on oltava 30 ml/min/1,73 m2 laskettuna ruokavalion muutos munuaissairaudessa -yhtälöllä, jossa ennustettu GFR (ml/min/1,73) m2) = 186 x (seerumin kreatiniini) - 1,154 x (ikä vuosina) - 0,023 x (0,742, jos potilas on nainen) x (1,212, jos potilas on musta)
    • Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​mg/dl × normaalin yläraja (ULN)
    • Aspartaattitransaminaasi (AST)/alaniinitransaminaasi (ALT) 2,5 × ULN
    • Alkalinen fosfataasi 2,5 × ULN
  8. Pystyy ymmärtämään tutkimuksen luonteen, mahdolliset riskit ja hyödyt ja pystyy antamaan pätevän tietoisen suostumuksen.
  9. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
  10. Mies- ja naispotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta tutkimushoidon jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

  1. Nykyinen samanaikainen kemoterapia, sädehoito tai immunoterapia, joka ei ole protokollassa määritelty.
  2. Esihoito yli 2 aikaisemmalla hoito-ohjelmalla.
  3. Tutkimusaineiden käyttö 30 päivän sisällä tai mikä tahansa syövän vastainen hoito 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta hydroksiureaa. Potilaan on täytynyt toipua kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.
  4. Jos sinulla on jokin muu vakava samanaikainen sairaus tai sinulla on ollut vakava elinten toimintahäiriö tai sydän-, munuais-, maksa- tai muu elinjärjestelmä, joka voi asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin joutua hoitoon.
  5. Potilaat, joilla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole saatu hallintaan (määritellyt jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta).
  6. Raskaana oleville tai imettäville potilaille.
  7. Mikä tahansa merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus tai psykiatrinen häiriö, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden, häiritsee suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
  • Jako: NA
  • Inventiomalli: SINGLE_GROUP
  • Naamiointi: EI MITÄÄN

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
KOKEELLISTA: Kaikki potilaat
Kaikki osallistujat ilmoittautuivat.
Lääke: Klofarabiini
Klofarabiini on järkevästi suunniteltu, toisen sukupolven puriininukleosidianalogi. Klofarabiini suunniteltiin hybridimolekyyliksi, joka voittaa rajoitukset ja sisältää sekä fludarabiinin (F-ara-A) että kladribiinin (2-CdA, CdA) parhaat ominaisuudet, jotka molemmat ovat tällä hetkellä eri sääntelyviranomaisten hyväksymiä hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. .
Muut nimet:
  • Klofarabiini (2-kloori-9-[2-deoksi-2-fluori-D-arabinofuranosyyli]adeniini; Cl-F-ara A; CAFdA

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Annosta rajoittavan toksisuuden kokeneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: 28 päivää ensimmäisen oraalisen klofarabiinin ottamisen jälkeen
Annosta rajoittava toksisuus määriteltiin mitä tahansa ei-hematologista myrkyllisyyttä, joka on luokkaa 3 tai sitä korkeampi lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai pahoinvointia (joka voi olla vakavuusasteen 4) tai mikä tahansa asteen 4 hematologinen toksisuus, joka kestää yli 28 päivää viimeisen hoitopäivän jälkeen.
28 päivää ensimmäisen oraalisen klofarabiinin ottamisen jälkeen
Yleinen vasteprosentti vasteessa pieneen päivittäiseen suun kautta otettavaan klofarabiiniannokseen potilailla, joilla on korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä tai krooninen myelomonosyyttinen leukemia (dysplastinen tyyppi).
Aikaikkuna: 4 viikkoa
Vasteprosentti mitattiin täydellisenä, osittaisena ja hematologisena paranemisena modifioiduilla IWG-kriteereillä. Täydellisen remission saavuttamiseksi seuraavat on oltava läsnä neljän viikon ajan luuytimen aspiraatissa ja biopsiassa: <5 % myeloblasteja, kaikkien solulinjojen normaali kypsyminen, jatkuva dysplasia. Perifeerisen verenkuvan tulee olla hemoglobiini >11 g/dl, neutrofiilit >1000/mm3, verihiutaleet >100000/mm3, blastit 0%. Osittainen remissio edellyttää kaikkia täydellisen remission kriteerejä lukuun ottamatta blasteja, jotka ovat vähentyneet >50 % esikäsittelyyn verrattuna. Stabiili sairaus määritellään epäonnistuneeksi saavuttaa ainakin osittainen remissio, mutta ei todisteita etenemisestä > 8 viikkoon. Epäonnistuminen määritellään kuolemaksi hoidon tai taudin etenemisen aikana, jolle on tunnusomaista sytopenioiden paheneminen, luuytimen blastien prosenttiosuuden kasvu tai eteneminen edistyneempään MDS FAB -alatyyppiin kuin esihoito.
4 viikkoa

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Aika etenemään akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML)
Aikaikkuna: noin 4 vuotta
Pisin dokumentoitu aika AML:ään etenemiseen.
noin 4 vuotta
MDS-potilaiden vaste, joita hoidettiin pieninä päivittäisenä suun kautta otettavalla klofarabiiniannoksella.
Aikaikkuna: noin 4 vuotta
Stabiili sairaus määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa vähintään PR, mutta ei todisteita etenemisestä > 8 viikkoa.
noin 4 vuotta
Pienen päivittäisen suun kautta otettavan klofarabiinin vaikutus maailmanlaajuiseen metylaatioon MDS-potilailla.
Aikaikkuna: hoidon loppuun asti
Mahdolliset genomiset muutokset pienen päivittäisen oraalisen klofarabiiniannoksen jälkeen arvioidaan.
hoidon loppuun asti
Pienen päivittäisen oraalisen klofarabiiniannoksen vaikutus miRNA- ja mRNA-ilmentymismalleihin potilailla, joilla on MDS
Aikaikkuna: hoidon loppuun asti
Potilaiden miRNA- ja mRNA-geenin ilmentymismallien mahdollisen muutoksen arviointi pienen päivittäisen klofarabiiniannoksen antamisen jälkeen.
hoidon loppuun asti
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 30 päivää hoidon päättymisen jälkeen tai täydelliseen paranemiseen asti.
NCI CTCAE -versiota 3.0 käytetään haittatapahtumien arvioimiseen. Haittavaikutuksia kokeneiden osallistujien määrä ja haittatapahtumien määrä potilasta kohti dokumentoidaan tutkimuksen aikana.
30 päivää hoidon päättymisen jälkeen tai täydelliseen paranemiseen asti.

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of Utah

Yhteistyökumppanit

Genzyme, a Sanofi Company

Tutkijat

  • Päätutkija: Paul J Shami, MD, Huntsman Cancer Institute

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Lauantai 1. maaliskuuta 2008

Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)

Lauantai 1. marraskuuta 2014

Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)

Lauantai 1. marraskuuta 2014

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 27. kesäkuuta 2008

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 1. heinäkuuta 2008

Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)

Keskiviikko 2. heinäkuuta 2008

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)

Torstai 1. kesäkuuta 2017

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 25. toukokuuta 2017

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. toukokuuta 2017

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • HCI26135

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Syöpä

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Czech Republic

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa