Apiksabaanin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka hemodialyysipotilailla

Kokeellinen: Ryhmä A: Apiksabaani

Lääke: Apiksabaani

Tabletit, suun kautta, 5 mg, kerran, 4 päivää

Lääke: Apiksabaani

Tabletit, suun kautta, 5 mg, kahdesti, 15 päivää

Kokeellinen: Ryhmä B: Apiksabaani

Lääke: Apiksabaani

Tabletit, suun kautta, 5 mg, kerran, 4 päivää

Lääke: Apiksabaani

Tabletit, suun kautta, 5 mg, kahdesti, 15 päivää

Suurimman havaitun plasmakonsentraation (Cmax) geometrinen keskiarvo kerta-annoksena suun kautta otetulla 5 mg apiksabaania

Suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax) mitattiin apiksabaanin plasmapitoisuudella ajan kuluessa. Geometriset keskiarvot on ilmoitettu nanogrammoina millilitraa kohti (ng/ml).

Metaboliitin BMS-730823 suurimman havaitun plasmakonsentraation (Cmax) geometrinen keskiarvo

Suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax) mitattiin BMS-730823:n plasmapitoisuudella ajan kuluessa. Geometriset keskiarvot on ilmoitettu nanogrammoina millilitraa kohti (ng/ml).

Pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen geometrinen keskiarvo nolla-ajasta viimeisen 5 mg apiksabaanin suun kautta otettavan pitoisuuden (AUC(0-T)) ajanhetkeen

Pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUC(0-T)) mitattiin apiksabaanin plasmapitoisuudella ajan kuluessa. Geometriset keskiarvot on ilmoitettu nanogrammotunteina millilitraa kohti (ng*h/ml).

Metaboliitin BMS-730823 pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen geometrinen keskiarvo ajankohdasta nolla viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUC(0-T))

Pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUC(0-T)) mitattiin BMS-730823:n plasmapitoisuudella ajan kuluessa. Geometriset keskiarvot on ilmoitettu nanogrammotunteina millilitraa kohti (ng*h/ml).

Pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen geometrinen keskiarvo nolla-ajasta ekstrapoloituna äärettömään aikaan (AUC(INF)) yksittäisen 5 mg:n oraalisen apiksabaaniannoksen

Pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla ekstrapoloituna äärettömään aikaan (AUC(INF)) mitattiin apiksabaanin plasmapitoisuudella ajan kuluessa. Geometriset keskiarvot on ilmoitettu nanogrammotunteina millilitraa kohti (ng*h/ml).

BMS-730823:n pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen geometrinen keskiarvo nolla-ajasta äärettömään aikaan ekstrapoloituna (AUC(INF))

Pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla ekstrapoloituna äärettömään aikaan (AUC(INF)) mitattiin BMS-730823:n plasmapitoisuudella ajan kuluessa. Geometriset keskiarvot on ilmoitettu nanogrammotunteina millilitraa kohti (ng*h/ml).

Apiksabanin kerta-annoksen 5 mg:n keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (T-puolikas)

Apiksabaanin terminaalinen puoliintumisaika plasmassa (T-Half) johdettiin plasmapitoisuuksista ajan funktiona. Keinot ilmoitettiin tunneissa.

BMS-730823:n keskimääräinen plasmaterminaalin puoliintumisaika (T-Half)

Keskimääräinen plasman terminaalinen puoliintumisaika (T-Half) BMS-730823:lle johdettiin plasmapitoisuuksista ajan funktiona.

Keskimääräinen aika, jolloin suurin havaittu plasmakonsentraatio (Tmax) saavutetaan kerta-annoksella 5 mg apiksabaania suun kautta

Apiksabaanin plasman suurimman havaitun pitoisuuden aika (Tmax) johdettiin plasmapitoisuuksista ajan funktiona. Mediaanit ilmoitettiin tunneissa.

Metaboliitin BMS-730823 suurimman havaitun plasmakonsentraation (Tmax) mediaaniaika

BMS-730823:n plasman suurimman havaitun pitoisuuden aika (Tmax) johdettiin plasmapitoisuuksista ajan funktiona. Mediaanit ilmoitettiin tunneissa.

Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen geometrinen keskiarvo 2-6 tuntia (AUC(2-6)) apiksabanille

Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala 2 tunnista 6 tuntiin (Apiksabaanin AUC(2-6) mitattiin osallistujilla, joilla oli ESRD dialyysin aikana vain jaksolla 1). Geometriset keskiarvot ilmoitettiin nanogrammatunteina millilitraa kohden (ng*h/ml) ja määritettiin verinäytteistä, jotka saapuivat sekä dialysaattoriin että sieltä poistuvat.

Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla olevan alueen geometrinen keskiarvo 2–6 tuntia (AUC(2-6)) BMS-730823:lle

Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala 2 tunnista 6 tuntiin (AUC(2-6) BMS-730823:lle mitattiin osallistujilla, joilla oli ESRD dialyysin aikana vain jaksolla 1). Geometriset keskiarvot ilmoitettiin nanogrammatunteina millilitraa kohden (ng*h/ml) ja määritettiin verinäytteistä, jotka saapuivat sekä dialysaattoriin että sieltä poistuvat.

Virtsassa talteenotetun apiksabaanin keskimääräinen prosenttiannos (%UR)

Virtsaan erittyneen annoksen prosenttiosuus laskettiin jakamalla virtsaan erittyneen muuttumattoman apiksabaanin kumulatiivinen määrä annoksen ottohetkestä aina 72 tuntiin annoksen jälkeen annetulla apiksabaaniannoksella.

Dialysaatissa talteen saadun apiksabaanin keskimääräinen prosenttiannos (%DR)

Dialysaatissa talteen otetun apiksabaanin prosenttiosuus (%DR) laskettiin jakamalla kussakin dialysaattikokoelmassa 2–6 tunnin aikana erittynyt apiksabaanin kumulatiivinen määrä (DR(2–6)) apiksabaaniannoksella. %DR kirjattiin vain kaudella 1.

Apiksabaanin keskimääräinen munuaispuhdistuma (CLR).

Munuaispuhdistuma (CLR) laskettiin jakamalla virtsaan erittyneen apiksabaanin kumulatiivinen määrä vastaavalla kumulatiivisella plasman AUC-arvolla samalla virtsankeräysvälillä. Geometriset keskiarvot ilmoitettiin millilitroina minuutissa (ml/min).

BMS-730823:n keskimääräinen munuaispuhdistuma (CLR).

Munuaispuhdistuma (CLR) laskettiin jakamalla virtsaan erittyneen BMS-730823:n kumulatiivinen määrä vastaavalla kumulatiivisella plasman AUC:lla samalla virtsankeräysvälillä. Geometriset keskiarvot ilmoitettiin millilitroina minuutissa (ml/min).

Apiksabaanin keskimääräinen hemodialyysipuhdistuma (CLD).

Hemodialyysin puhdistuma (CLD) laskettiin jakamalla dialysaattiin erittyneen apiksabaanin kumulatiivinen määrä vastaavalla kumulatiivisella plasman AUC-arvolla saman dialysaatin keräysvälin aikana (AUC(2-6):n tulo). CLD-mittaukset tapahtuivat vain jaksolla 1. Geometriset keskiarvot ilmoitettiin millilitroina minuutissa (ml/min).

BMS-730823:n keskimääräinen hemodialyysipuhdistuma (CLD).

Hemodialyysipuhdistuma (CLD) laskettiin jakamalla dialysaattiin erittyneen BMS-730823:n kumulatiivinen määrä vastaavalla kumulatiivisella plasman AUC-arvolla saman dialysaatin keräysvälin aikana (AUC(2-6):n tulo). CLD-mittaukset tapahtuivat vain jaksolla 1. Geometriset keskiarvot ilmoitettiin millilitroina minuutissa (ml/min).

Hemodialyysin aikana uutetun apiksabaanin prosenttiosuus

Hemodialyysin aikana uutetun apiksabaanin prosenttiosuus (uuttosuhde) laskettiin käyttämällä kaavaa [plasman AUC(2-6) poistuminen - AUC(2-6) sisääntulo] / [AUC(2-6) sisääntulo] ja muutettu prosentteiksi. Uuttosuhde mitattiin vain jaksolla 1 ja ilmoitettiin prosentteina.

Hemodialyysin aikana uutetun BMS-730823:n prosenttiosuus

Hemodialyysin aikana uutetun BMS-730823:n prosenttiosuus (uuttosuhde) laskettiin käyttämällä kaavaa [plasman AUC(2-6)ulostulo - AUC(2-6)tulo] / [AUC(2-6) sisääntulo] ja muutettiin prosentteina. Uuttosuhde mitattiin vain jaksolla 1 ja ilmoitettiin prosentteina.

Keskimääräinen enimmäisprosenttimuutos perustason kansainvälisestä normalisoidusta suhteesta (INR) yhden 5 mg:n oraalisen apiksabaaniannoksen jälkeen

Keskimääräinen enimmäisprosenttimuutos INR:n lähtötasossa ilmoitettiin jokaisessa haarassa. Perustason mittaukset arvioitiin 24 tuntia ennen päivän 1 annostelua.

Keskimääräinen enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteen protrombiiniajasta (PT) yhden 5 mg:n oraalisen apiksabaaniannoksen jälkeen

Protrombiiniajan (PT) keskimääräinen enimmäisprosenttimuutos lähtötasosta raportoitiin kaikille hoidetuille osallistujille. Perustason mittaukset arvioitiin 24 tuntia ennen päivän 1 annostelua.

Keskimääräinen enimmäisprosenttimuutos lähtötilanteen aktivoidusta osittaisesta tromboplastiiniajasta (aPTT) kerta-annoksen jälkeen suun kautta 5 mg apiksabaania

Aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) keskimääräinen enimmäisprosenttimuutos lähtötasosta ilmoitettiin kaikille hoidetuille osallistujille. Perustason mittaukset arvioitiin 24 tuntia ennen päivän 1 annostelua.

Keskimääräinen huippu anti-FXa-aktiivisuus 5 mg:n apiksabaanin kerta-annoksen jälkeen

Anti-FXa-aktiivisuus arvioitiin aktiivisuus-aikaprofiilista annoksille sekä ennen hemodialyysiä että sen jälkeen. Maksimiarvot ilmoitettiin kansainvälisinä yksikköinä millilitraa kohti (IU/ml).

Niiden osallistujien määrä, joilla on laboratoriossa havaittuja poikkeavuuksia

ULN = normaalin yläraja, LLN = normaalin alaraja, Pre-Rx = perusarvo. BUN = veren ureatyppi (mmol/L = millimoolia litraa kohti): Korkea, jos BUN > 1,1*ULN (jos Pre-Rx>ULN: >1,25*Pre-Rx).

Verihiutaleiden määrä (*10^9 solua/l): Alhainen, jos verihiutaleiden määrä < 0,85*LLN (jos Pre-Rx<LLN: <0,85*Pre-Rx).

Kreatiini (umol/L = mikromoolia litrassa): Korkea, jos kreatiini > 1,5*ULN (jos Pre-Rx>ULN: >1,33*Pre-Rx).

Kalsium, kokonaismäärä (mmol/L): Korkea, jos kalsium > 1,5*ULN (jos Pre-Rx>ULN: >1,33*Pre-Rx).

Kalium, seerumi (mmol/L): Korkea, jos kalium > 1,1*ULN (jos Pre-Rx>ULN: >1,1*Pre-Rx; jos Pre-Rx<LLN: >ULN).

Fosfori, epäorgaaninen (mmol/L): Matala, jos fosfaatti < 0,85*LLN (jos Pre-Rx>ULN: <LLN).

Laktaattidehydrogenaasi (U/L = yksikköä litraa kohti): Korkea, jos laktaattidehydrogenaasi > 1,25*ULN (jos Pre-Rx>ULN: >1,5*Pre-Rx).

Niiden osallistujien määrä, jotka kuolivat tai kokivat vakavia haittatapahtumia (SAE) tai lopettamiseen johtaneita haittatapahtumia

Niiden osallistujien määrä, jotka kuolivat tai kokivat SAE- tai AE-oireita, jotka johtivat hoidon lopettamiseen, ilmoitettiin kunkin haaran osalta.

AE = mikä tahansa uusi epäsuotuisa oire, merkki tai sairaus tai olemassa olevan tilan paheneminen, jolla ei ehkä ole syy-yhteyttä hoitoon. SAE = lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen tai huumeriippuvuuteen/väärinkäyttöön; on hengenvaarallinen, tärkeä lääketieteellinen tapahtuma tai synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio; tai vaatii tai pidentää sairaalahoitoa. Hoitoon liittyvä = tietty, todennäköinen, mahdollinen tai puuttuva suhde tutkimuslääkkeeseen. Arvosana (Gr) 1 = Lievä, Gr 2 = Keskivaikea, Gr 3 = Vaikea, Gr 4 = Mahdollisesti hengenvaarallinen tai vammauttava.