Tutkimus CN201:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja alustavan tehon arvioimiseksi

Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit:

Osallistumiskriteerit (potilaat, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voidaan ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen)

1. Miehet tai naiset iältään ≥ 18 - ≤ 75 vuotta.

2. Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen B-NHL. Näiden potilaiden sairaushistorian on täytettävä seuraavat Maailman terveysjärjestön (WHO) diagnostiset B-NHL:n alatyypit, jotka ovat CD19-positiivisia patologisessa immunohistokemiallisessa testissä: diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), follikulaarinen lymfooma (FL) (aste I-III) ), marginaalivyöhykkeen lymfooma, lymfoplasmasyyttinen lymfooma, vaippasolulymfooma, pieni lymfosyyttinen lymfooma ja transformoitunut suuri B-solulymfooma (annoksen suurennusvaiheen aikana muut potilaat kuin CAR-T:llä hoidetut potilaat, jotka eivät pysty osoittamaan patologista immunohistokemiallista CD19-positiivisuutta mutta joilla on aikaisempi näyttö CD20-positiivisuudesta, voidaan harkita ilmoittautumista sponsorin kanssa keskusteltuaan.).

   • "Relapsi" määritellään PD:n esiintymiseksi (eteneminen ensisijaisessa paikassa tai uusia ilmaantumista muissa kohdissa) sen jälkeen, kun täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) on saavutettu riittävän hoidon jälkeen. Huomautus: DLBCL-potilailla uusiutumisen on tapahduttava sen jälkeen, kun potilaat ovat saaneet vähintään kaksi hoitolinjaa; muille potilaille on suoritettava vähintään yksi hoitojakso.

   • "Tulenkestävä" määritellään tilanteeksi, jossa ei ole saatavilla standardihoitoa tai jossa ei voida käyttää standardihoitoa tässä vaiheessa, mukaan lukien:

     1. Potilaat, jotka eivät reagoi tavanomaiseen hoitoon (esim. monoterapiaan tai yhdistelmähoitoon, joka sisältää monoklonaalista anti-CD20-vasta-ainetta) ja joiden paras vaste standardihoitoon on PD tai stabiili sairaus (SD).
     2. Potilaat, jotka eivät ole kelvollisia autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (ASCT) ja joilla on uusiutunut PD ASCT-hoidon jälkeen.
     3. Potilaat, joille kimeerisen antigeenireseptorin T-solujen (CAR-T) immunoterapia on epäonnistunut, mutta ensimmäisen IMP-annoksen on oltava vähintään 3 kuukautta CAR-T-hoidon lopettamisen jälkeen, ja CD19-positiivinen ilmentyminen on edelleen läsnä kasvainkudoksessa.
3. Potilaat, joilla on vähintään yksi arvioitava kasvainleesio Lugano 2014 -kriteerien mukaan, eli imusolmukeleesio, jonka halkaisija on > 15 mm tai ylimittainen yli 10 mm, tietokonetomografian (CT) poikkileikkauskuvauksen tai MRI:n mukaan.
4. Potilaat, joiden East Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykypiste on ≤ 2 ja arvioitu eloonjäämisaika yli 3 kuukautta.
5. Potilaat, joiden luuytimen toiminta on oleellisesti normaali (ei verensiirtoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta), mukaan lukien: PLT ≥ 75 × 10 ^ 9/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/l, absoluuttinen perifeerinen veri lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 200/μL ja hemoglobiini (Hgb) ≥ 9,0 g/dl.
6. Potilaat, joilla on olennaisesti normaali hyytymistoiminto: aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN.

7. Potilaat, joiden maksan, munuaisten, keuhkojen ja sydämen toiminta on pääosin normaali:

   1. Maksan toiminta: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN, ellei ole näyttöä Gilbertin oireyhtymästä); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN, jos kasvaimen aiheuttamat sekundääriset muutokset vaikuttavat maksan toimintaan);
   2. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu todellisen mittauskeskuksen käyttämien kriteerien mukaan);
   3. Ekokardiografia: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %, ei perikardiaalista effuusiota; 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) tulokset: ei kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia [minkä tahansa asteen eteisvärinä, tyypin II toisen asteen eteiskatkos tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos tai QTcF > 470 ms (nainen) tai > 450 ms (mies); muu hallitsematon oireinen rytmihäiriö];
   4. Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota ja/tai nestettä vatsassa;
   5. Happisaturaatio > 92 % (ilman hapen hengittämistä).
8. Potilaiden on annettava tietoinen suostumus ennen tutkimuksen aloittamista ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti kirjallinen ICF.
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen veri- tai virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä IMP-annosta; Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden (miehet ja naiset) tulee sopia kumppaninsa kanssa luotettavien ehkäisymenetelmien (hormonaalisten tai estemenetelmien tai seksuaalisen pidättymisen) käyttämisestä ICF-sopimuksen allekirjoittamisen jälkeen 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit (Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei oteta mukaan tähän tutkimukseen)

1. Potilaat, joilla on jokin muu non-Hodgkin-lymfooma (NHL), jota ei ole lueteltu mukaanottokriteereissä (2).
2. Potilailla, joita hoidettiin bispesifisellä anti-CD3/CD19-vasta-aineella (BsAb) ennen ensimmäistä IMP-annosta (IMP-hoidon lopettamisen jälkeen tämän tutkimuksen 2,5 µg/annos ja 5 µg/annosryhmissä olevilla koehenkilöillä voi olla yksi mahdollisuus osallistua korkeamman annoksen ryhmä 5 lääkkeen puoliintumisajan eluoitumisen jälkeen, edellyttäen, että potilas hyötyy tutkijan arvioimasta suuren annoksen ryhmästä ja että osallistuminen on potilaan toiveiden mukaista ja sponsorin hyväksymä) .
3. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, endokriinistä hoitoa, sädehoitoa (palliatiivista sädehoitoa 2 viikkoa ennen tutkittavan lääkkeen ensimmäistä antoa) tai biologista hoitoa ja pienimolekyylisiä kohdennettuja aineita 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai 5 viikon sisällä lääkkeen puoliintumisajat sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Potilaat, jotka ovat saaneet anti-CD20- tai anti-CD19-vasta-ainetta 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.
4. Potilaat, jotka ovat saaneet kasvainten vastaista immunoterapiaa tai muuta listaamatonta kliinistä IMP:tä 4 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
5. Potilaat, joille on tehty suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta aspiraatiobiopsiaa) tai merkittävä trauma 4 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta, tai potilaat, jotka tarvitsevat elektiivisiä leikkauksia tutkimuksen aikana.
6. Potilaat, jotka ovat saaneet systeemisiä kortikosteroideja (prednisonia > 10 mg/vrk tai vastaavaa) tai muita immunosuppressiivisia aineita 14 päivän aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta, lukuun ottamatta seuraavia aineita: paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja inhaloitavat kortikosteroidit ja lyhytaikainen, profylaktinen kortikosteroidien käyttö (esim. radiovarjoaineiden aiheuttamien allergisten reaktioiden estämiseksi).
7. Potilaat, jotka ovat käyttäneet immunomoduloivia aineita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen tymosiinia, interleukiini-2:ta (IL-2), interferonia (IFN) ja kasvaimia estäviä kiinalaisia ​​patenttilääkkeitä tai kiinalaisia ​​rohdosvalmisteita jne. 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta IMP:stä.
8. Potilaat, jotka ovat käyttäneet eläviä heikennettyjä rokotteita 4 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta.
9. Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) infiltraatio.
10. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen keskushermostosairaus, mukaan lukien: epilepsia, verenvuoto/iskeeminen aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivojen häiriö, orgaaninen pikkuaivojen oireyhtymä, mielenterveyden sairaudet jne.
11. Potilaat, joilla on aiempia tai samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi parantunut ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia ja muut kasvaimet, jotka ovat tutkijan arvioiden mukaan parantuneet kliinisesti 5 vuoden ajan).
12. Potilaat, joilla on hallitsemattomia aktiivisia infektioita, jotka tarvitsevat tällä hetkellä systeemistä infektiolääkitystä 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
13. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B ja/tai hepatiitti C. Potilaat, jotka ovat positiivisia C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-aineille. Potilaita, joilla oli hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), ei annettu ottaa mukaan annoksen korotusjaksoon; kuitenkin ne, jotka olivat hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) -positiivisia, mutta HBVDNA-negatiivisia ja sitoutuivat entekaviirin antiviraaliseen hoitoon ja jotka suostuivat HBVDNA:n säännölliseen seurantaan, saivat osallistua annoksen lisäysjaksoon.
14. Potilaat, joilla on ollut immuunikato, mukaan lukien potilaat, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle.

15. Potilaat, joilla on ollut vakava sydän- ja aivoverisuonisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    1. Potilaat, joilla on vakavia sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä;
    2. Potilaat, joilla on akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus tai muita asteen 3 tai korkeampia kardiovaskulaarisia tai aivoverisuonitapahtumia 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta;
    3. Potilaat, joilla on ≥ luokan II sydämen toiminta New York Heart Associationin (NYHA) toimintaluokan mukaan tai LVEF < 50 %;
    4. Potilaat, joilla on kliinisesti hallitsematon verenpainetauti.
16. Potilaat, joilla on aiempi tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
17. Potilaat, joilla on tällä hetkellä akuutti graft versus-host -tauti (GVHD) tai aktiivinen krooninen GVHD.
18. Potilaat, joilla on aktiivinen tai aiemmin ollut autoimmuunisairaus (esim. systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, autoimmuuni kilpirauhassairaus, vaskuliitti, psoriaasi jne.), jotka voivat uusiutua, tai potilaat, jotka ovat vaarassa (esim. immunosuppressiivisuutta vaativa elinsiirto terapia). Potilaille, joilla on seuraavat sairaudet, sallitaan kuitenkin lisäseulonta: vain hormonikorvaushoidolla hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta ja ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (kuten vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö).
19. Potilaat, jotka ovat saaneet immunoterapiaa ja jotka ovat kokeneet asteen 3 tai korkeamman immuunijärjestelmän haittavaikutuksia (irAE).
20. Potilaat, joiden ei-hematologiset haittavaikutukset aikaisemmasta kasvaimia estävästä hoidosta eivät ole toipuneet asteeseen ≤ 1 NCI-CTCAE:n versiolla 5.0 arvioituna (pois lukien toksisuudet, kuten hiustenlähtö, joihin tutkijan arvioiman mukaan ei liity turvallisuusriskiä).
21. Potilaat, joilla on tiedossa alkoholi- tai huumeriippuvuus.
22. Potilaat, joilla on mielenterveysongelmia tai huonosti noudattava protokollaa.
23. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
24. Potilaat, joita tutkija ei muista syistä katsonut kelvollisiksi tähän tutkimukseen.