En studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og den foreløpige effekten av CN201

Inkluderings-/ekskluderingskriterier:

Inklusjonskriterier (pasienter som oppfyller alle de følgende kriteriene kan bli registrert i denne kliniske studien)

1. Hanner eller kvinner i alderen ≥ 18 til ≤ 75 år.

2. Pasienter med residiverende eller refraktær B-NHL. Disse pasientens sykdomshistorie må oppfylle følgende diagnostiske undertyper av B-NHL fra Verdens helseorganisasjon (WHO) som er CD19-positive i patologisk immunhistokjemitest: diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL) (grad I til III) ), marginalsone lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom, mantelcellelymfom, små lymfocytisk lymfom og transformert storcellet B-celle lymfom (I løpet av dose-eskaleringsfasen, andre pasienter enn de behandlet med CAR-T som ikke kan bevise patologisk immunhistokjemi CD19 positivitet men har tidligere bevis på CD20-positivitet kan vurderes for påmelding etter diskusjon med sponsor.).

   • "Relaps" er definert som forekomsten av PD (progresjon på primært sted eller nye debut på andre steder) etter at fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) er oppnådd etter adekvat behandling. Merk: For DLBCL-pasienter må tilbakefall skje etter at pasienter har gjennomgått minst to behandlingslinjer; for andre pasienter må de gjennomgå minst én behandlingslinje.

   • "Ildfast" er definert som en situasjon der det ikke er noen standard omsorg tilgjengelig eller at det ikke er aktuelt å bruke standard omsorg på dette stadiet, inkludert:

     1. Pasienter som ikke reagerer på standardbehandling (f.eks. monoterapi eller kombinasjonsterapi som inneholder anti-CD20 monoklonalt antistoff) og hvis beste respons på standardbehandling er PD eller stabil sykdom (SD).
     2. Pasienter som ikke er kvalifisert for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT) og har residiverende PD etter å ha fått ASCT.
     3. Pasienter som har sviktet på kimær antigenreseptor T-celle (CAR-T) immunterapi, men den første dosen av IMP må være minst 3 måneder etter seponering av CAR-T-behandling, og CD19-positiv ekspresjon er fortsatt tilstede i tumorvev.
3. Pasienter med minst én evaluerbar tumorlesjon i henhold til Lugano 2014-kriteriene, dvs. en lymfeknutelesjon > 15 mm i lang diameter eller en ekstranodal lesjon > 10 mm i lang diameter i henhold til computertomografi (CT) tverrsnittsavbildning eller MR.
4. Pasienter med en ytelsesscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2 og en estimert overlevelsestid på mer enn 3 måneder.
5. Pasienter med i hovedsak normal benmargsfunksjon (ingen blodoverføring innen 14 dager før første dose), inkludert: PLT ≥ 75 × 10 ^ 9/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, absolutt perifert blod lymfocyttantall (ALC) ≥ 200/μL, og hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL.
6. Pasienter med i hovedsak normal koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN.

7. Pasienter med i hovedsak normal funksjon av lever-, nyre-, lunge- og hjertefunksjon:

   1. Leverfunksjon: total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN med mindre det er bevis på Gilberts syndrom); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN hvis leverfunksjonen påvirkes av eventuelle sekundære endringer forårsaket av tumor);
   2. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet i henhold til kriteriene brukt av det faktiske målesenteret);
   3. Ekkokardiografi: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %, ingen perikardiell effusjon; 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) resultater: ingen klinisk signifikante EKG-avvik [atrieflimmer av noen grad, type II atrioventrikulær blokk av andre grad eller tredje grad atrioventrikulær blokk, eller QTcF > 470 msek (hunn) eller > 450 msek (mann); annen ukontrollert symptomatisk arytmi];
   4. Ingen klinisk signifikant pleural effusjon og/eller væske i magen;
   5. Oksygenmetning > 92 % (uten oksygeninnånding).
8. Pasienter må gi informert samtykke før initiering av studien og frivillig signere en skriftlig ICF.
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ blod- eller uringraviditetstest innen 7 dager før den første dosen av IMP; pasienter i fertil alder (menn og kvinner) må godta å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (hormonelle eller barrieremetoder eller seksuell avholdenhet) med partneren etter å ha signert ICF inntil 90 dager etter siste dose.

Eksklusjonskriterier (pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke bli inkludert i denne studien)

1. Pasienter med andre non-Hodgkin lymfomer (NHL) som ikke er oppført i inklusjonskriteriene (2).
2. Pasienter behandlet med anti-CD3/CD19 bispesifikt antistoff (BsAb) før første dose av IMP (Etter at behandlingen med IMP er avsluttet, kan forsøkspersoner i gruppene 2,5 μg/dose og 5 μg/dose i denne studien ha én mulighet til å delta i den høyere dosegruppen etter eluering i 5 halveringstider av legemidlet, forutsatt at pasienten vil ha nytte av høydosegruppen som vurderes av utrederen, og at deltakelsen er i samsvar med pasientens ønsker, og godkjent av sponsoren) .
3. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, endokrin terapi, strålebehandling (palliativ strålebehandling 2 uker før første administrasjon av undersøkelseslegemidlet), eller biologisk terapi, og småmolekylære midler innen 2 uker før første administrasjon av undersøkelseslegemidlet eller innen 5 halveringstider for stoffet, avhengig av hva som er kortest. Pasienter som har mottatt anti-CD20-antistoff eller anti-CD19-antistoff innen 4 uker før første gangs bruk av undersøkelsesmiddelet.
4. Pasienter som har mottatt antitumorimmunterapi eller annen unotert klinisk IMP innen 4 uker før første dose av IMP, eller innen 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest.
5. Pasienter som har gjennomgått noen større organkirurgi (unntatt aspirasjonsbiopsi) eller betydelig traume innen 4 uker før den første dosen av IMP, eller de som krever elektive operasjoner under studien.
6. Pasienter som har fått systemiske kortikosteroider (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før første dose av IMP, unntatt følgende midler: topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider , og kortsiktig, profylaktisk bruk av kortikosteroider (f.eks. for å forhindre allergiske reaksjoner indusert av radiokontrastmidler).
7. Pasienter som har brukt immunmodulerende midler, inkludert men ikke begrenset til tymosin, interleukin-2 (IL-2), interferon (IFN) og anti-tumor kinesiske patentmedisiner eller kinesiske urtemedisiner, etc., innen 14 dager før første dose av IMP.
8. Pasienter som har brukt levende svekkede vaksiner innen 4 uker før første dose av IMP.
9. Pasienter med infiltrasjon av sentralnervesystemet (CNS).
10. Pasienter med tidligere eller samtidige CNS-sykdommer, inkludert: epilepsi, hemorragisk/iskemisk hjerneslag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar lidelse, organisk cerebellar syndrom, psykiske sykdommer, etc.
11. Pasienter med tidligere eller samtidige maligniteter (unntatt kurert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen, prostatisk intraepitelial neoplasi og andre svulster som har vært klinisk kurert i 5 år som vurdert av utrederen).
12. Pasienter med ukontrollerte aktive infeksjoner som for tiden krever systemisk anti-infeksjonsbehandling innen 3 dager før første dose.
13. Pasienter med aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C. Pasienter som er positive for antistoffer mot hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med hepatitt B overflateantigen (HBsAg) fikk ikke delta i doseøkningsperioden; Imidlertid fikk de som var hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-positive, men HBVDNA-negative og adherent til entecavir antiviral terapi og som gikk med på regelmessig overvåking av HBVDNA, melde seg inn i doseutvidelsesperioden.
14. Pasienter med en historie med immunsvikt, inkludert de som er testet positive for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).

15. Pasienter med en historie med alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

    1. Pasienter med alvorlig hjerterytme eller ledningsforstyrrelser;
    2. Pasienter med akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, hjerneslag eller andre grad 3 eller høyere kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser innen 6 måneder før første dose;
    3. Pasienter med ≥ Klasse II hjertefunksjon i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse eller LVEF < 50 %;
    4. Pasienter med klinisk ukontrollerbar hypertensjon.
16. Pasienter med tidligere eller nåværende interstitiell lungesykdom.
17. Pasienter med akutt graft-versus-host-sykdom (GVHD) eller aktiv kronisk GVHD for tiden.
18. Pasienter med aktive eller tidligere autoimmune sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt, psoriasis, etc.) som kan få tilbakefall, eller pasienter som er i faresonen (f.eks. organtransplantasjon som krever immunsuppressive) terapi). Pasienter med følgende sykdommer har imidlertid lov til å bli ytterligere screenet for registrering: hypotyreose behandlet kun med hormonbehandling, og hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (som vitiligo, psoriasis eller alopecia).
19. Pasienter som har mottatt immunterapi og opplevd grad 3 eller høyere immunrelaterte bivirkninger (irAE).
20. Pasienter hvis ikke-hematologiske bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling ikke har kommet seg til grad ≤ 1 som vurdert av NCI-CTCAE versjon 5.0 (unntatt toksisiteter som alopecia som av utforskeren vurderes å ikke ha noen sikkerhetsrisiko).
21. Pasienter med kjent alkohol- eller rusavhengighet.
22. Pasienter med psykiske lidelser eller dårlig protokolloverholdelse.
23. Gravide eller ammende kvinner.
24. Pasienter som av andre grunner anses som ikke kvalifisert for denne studien av etterforskeren.