Innocuité et efficacité de la perfusion de rigosertib sur 72 heures et 120 heures dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et la leucémie lymphoïde aiguë (LAL)

Il s'agit d'une étude monocentrique, ouverte, de phase 1/2 dans laquelle 2 à 34 patients atteints de leucémie aiguë myéloïde ou lymphocytaire réfractaire ou de néoplasmes myéloprolifératifs transformés (MPN) qui répondent à tous les autres critères d'inclusion/exclusion recevront une dose quotidienne de 2400 mg ON 01910.Na dose en perfusion intraveineuse continue (IVCI) sur 24 heures pendant 72 à 120 heures consécutives toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis recevra du rigosertib par voie orale à une dose de 560 mg deux fois par jour sous forme de gélules prises en continu.

Dans le volet de phase 1 de l'essai, un schéma d'escalade de dose standard sera suivi avec l'inscription d'au moins trois patients traités avec une dose quotidienne de 2400 mg ON 01910.Na IVCI sur 24 heures pendant 72 heures. Le schéma d'escalade de dose suivra une règle d'escalade de dose traditionnelle, également connue sous le nom de règle "3 + 3":

Si aucun des trois premiers patients traités dans la cohorte de 72 heures ne présente de toxicité limitant la dose (DLT), au cours des deux premiers cycles de 2 semaines, alors une nouvelle cohorte de trois patients sera traitée à la même dose de 2 400 mg/24 h par jour. dose mais pour une durée augmentée de 120 heures.

Le DLT est défini comme un événement indésirable possiblement lié à l'ON 01910.Na, c'est-à-dire :

• Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 autre que nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, œsophagite/dysphagie
• Nausées et vomissements de grade ≥ 3 non contrôlés par des antiémétiques ; diarrhée de grade ≥ 3 non contrôlée par des agents antidiarrhéiques ; fièvre d'origine médicamenteuse de grade ≥ 3 non contrôlée par des antipyrétiques ; anomalies métaboliques de grade ≥3 qui ne sont pas contrôlées par des mesures de soins de support optimales
• Stomatite et/ou oesophagite/dysphagie de grade ≥ 3 durant > 3 jours
• Cellularité de la moelle < 5 % au jour 42 ou plus tard (6 semaines) depuis le début du traitement sans signe de leucémie

Si l'un des trois patients de la cohorte de 72 heures subit une DLT au cours des deux premiers cycles, alors trois patients supplémentaires seront traités pendant la même durée de 72 heures. L'escalade vers la cohorte de 120 heures ne se poursuivra que si pas plus d'un des six patients traités dans la cohorte de 72 heures subit une DLT.

Si deux patients ou plus dans la cohorte de 72 heures subissent une DLT au cours des deux premiers cycles, la dose maximale tolérée (DMT) aura été dépassée, aucune autre extension de dosage ne se produira et un examen complet de l'innocuité déterminera si un nouveau recrutement de les patients continueront.

Si aucun des trois premiers patients de la cohorte de 120 heures ne subit de DLT au cours des deux premiers cycles, ce régime sera confirmé comme étant la dose maximale tolérée (DMT) et aucune autre augmentation de dose ne se produira.

Si l'un des trois patients de la cohorte de 120 heures subit une DLT au cours des deux premiers cycles, trois patients supplémentaires seront traités pendant la même durée. Si pas plus d'un patient subit une DLT, le régime de 120 heures sera confirmé comme dose maximale tolérée (DMT) et aucune autre augmentation de dose ne se produira.

Si deux patients ou plus de la cohorte de 120 heures subissent une DLT au cours des deux premiers cycles, la dose maximale tolérée (DMT) sera déterminée à 2 400 mg/24h administrée pendant 72 heures toutes les deux semaines.

Une fois la partie de la phase 1 de l'étude terminée, l'accumulation de la partie de la phase 2 commencera. Les patients traités au MTD pendant la phase 1 seront inclus dans la phase 2 et seront évalués pour la réponse et les critères d'évaluation secondaires.

La durée totale de l'étude est de 30 semaines, ce qui comprend une phase de dépistage de 2 semaines, une phase de dosage de 24 semaines (administration de rigosertib CIV sur 4 semaines, suivie de 20 semaines d'administration de rigosertib par voie orale) et une phase de suivi de 4 semaines qui commence après la dernière dose de rigosertib. À partir de la semaine 5, la réponse des patients sera évaluée chaque fois qu'une numération globulaire complète (FSC) est effectuée et suivie.

Les patients qui obtiennent à la semaine 24 une réponse ou une stabilisation de leur maladie sont éligibles pour recevoir 24 semaines supplémentaires de rigosertib à la même dose et seront suivis.