Bezpečnost a účinnost 72hodinové a 120hodinové infuze Rigosertibu u akutní myeloidní leukémie (AML) a akutní lymfoidní leukémie (ALL)

Jedná se o otevřenou studii fáze 1/2 v jediném centru, ve které bude 2 až 34 pacientům s refrakterní akutní myeloidní nebo lymfocytární leukémií nebo transformovanými myeloproliferativními novotvary (MPN), kteří splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení, podávána denní dávka Dávka 2400 mg ON 01910.Na jako intravenózní kontinuální infuze (IVCI) po dobu 24 hodin po dobu 72 až 120 po sobě jdoucích hodin každé 2 týdny po dobu prvních 4 týdnů, poté bude perorálně podáván rigosertib v dávce 560 mg dvakrát denně jako tobolky užívané nepřetržitě.

Ve fázi 1 komponenty studie bude následovat standardní schéma eskalace dávky se zařazením alespoň tří pacientů léčených denní dávkou 2400 mg ON 01910.Na IVCI po dobu 24 hodin po dobu 72 hodin. Schéma eskalace dávky se bude řídit tradičním pravidlem eskalace dávky, známé také jako pravidlo „3+3“:

Pokud žádný z prvních tří pacientů léčených v 72hodinové kohortě nezaznamená toxicitu limitující dávku (DLT) během prvních dvou 2týdenních cyklů, pak bude nová kohorta tří pacientů léčena stejnou dávkou 2400 mg/24h denně. dávku, ale po delší dobu 120 hodin.

DLT je definována jako nežádoucí příhoda možná související s ON 01910.Na, což je:

• Nehematologická toxicita stupně ≥ 3 jiná než nauzea, zvracení, průjem, horečka, ezofagitida/dysfagie
• nevolnost a zvracení stupně ≥ 3 nekontrolované antiemetiky; průjem stupně ≥ 3 nekontrolovaný protiprůjmovými látkami; horečka ≥ 3. stupně nekontrolovaná antipyretiky; metabolické abnormality stupně ≥3, které nejsou kontrolovány optimálními opatřeními podpůrné péče
• Stomatitida a/nebo ezofagitida/dysfagie trvající > 3 dny stupně ≥ 3
• Celularita kostní dřeně < 5 % 42. den nebo později (6 týdnů) od zahájení léčby bez známek leukémie

Pokud jeden ze tří pacientů v 72hodinové kohortě prodělá DLT během prvních dvou cyklů, budou po stejnou dobu 72 hodin léčeni další tři pacienti. Eskalace na 120hodinovou kohortu bude pokračovat pouze v případě, že DLT neprodělá více než jeden ze šesti pacientů léčených v 72hodinové kohortě.

Pokud dva nebo více pacientů v 72hodinové kohortě zažije DLT během prvních dvou cyklů, pak bude překročena maximální tolerovaná dávka (MTD), nedojde k žádnému dalšímu prodloužení dávkování a úplné přezkoumání bezpečnosti určí, zda další zařazení pacienti budou pokračovat.

Pokud žádný z prvních tří pacientů ve 120hodinové kohortě nezažije DLT během prvních dvou cyklů, bude tento režim potvrzen jako maximální tolerovaná dávka (MTD) a nedojde k žádné další eskalaci dávky.

Pokud jeden ze tří pacientů ve 120hodinové kohortě zažije DLT během prvních dvou cyklů, budou po stejnou dobu léčeni tři další pacienti. Pokud DLT nezaznamená více než jeden pacient, 120hodinový režim bude potvrzen jako maximální tolerovaná dávka (MTD) a nedojde k žádné další eskalaci dávky.

Pokud dva nebo více pacientů ve 120hodinové kohortě zažije DLT během prvních dvou cyklů, pak bude maximální tolerovaná dávka (MTD) stanovena na 2400 mg/24h podávaná po dobu 72 hodin každý druhý týden.

Jakmile je dokončena část fáze 1 studie, začne se přičítat část fáze 2. Pacienti léčení na MTD během části fáze 1 budou zahrnuti do složky fáze 2 a budou hodnoceni z hlediska odpovědi a sekundárních koncových bodů.

Celková doba trvání studie je 30 týdnů, která zahrnuje 2týdenní fázi screeningu, 24týdenní fázi dávkování (4týdenní podávání rigosertibu CIV, po kterém následuje 20 týdnů perorálního podávání rigosertibu) a 4týdenní fázi následného sledování která začíná po poslední dávce rigosertibu. Počínaje 5. týdnem bude u pacientů hodnocena odpověď pokaždé, když je proveden a sledován kompletní krevní obraz (CBC).

Pacienti, kteří do 24. týdne dosáhnou odpovědi nebo stabilizace svého onemocnění, jsou způsobilí dostávat dalších 24 týdnů rigosertibu ve stejné dávce a budou sledováni.