Retrait du MMF et de l'inhibiteur de la calcineurine en CAN

Étude prospective randomisée : effet du mycophénolatmofétil chez des patients atteints de néphropathie chronique d'allogreffe prouvée histologiquement

SYNOPSIS

Indication : changement de traitement pour améliorer l'évolution de la néphropathie chronique d'allogreffe

Méthode : étude monocentrique ouverte, prospective, randomisée, bilatérale et non aveugle

Période de suivi : 35 semaines

Nombre de patients : 2 x 86 patients

Critères d'inclusion : • Consentement éclairé écrit

• Réduction de la fonction du greffon : augmentation de la créatinine sérique >/= 0,1 mg/dl/mois au cours des 6 derniers mois avant le début de l'étude et/ou nouvelle apparition ou augmentation de la protéinurie au cours des 6 derniers mois avant le début de l'étude
• Créatinine sérique < 4 mg/dl
• Biopsie au cours des 3 derniers mois
• Néphropathie d'allogreffe chronique prouvée histologiquement (glomérulopathie de greffe, rejet chronique, fibrose interstitielle, atrophie tubulaire, artériosclérose vasculaire, hyalinose)
• >1 an après allogreffe rénale
• Au moins 5 mg/jour de prednisolone ou dose équivalente

Critères d'exclusion : • Malignomes

• Gravidité ou Lactation
• Participation à d'autres études
• Infections graves
• Ulcère gastro-intestinal fleuri
• Âge entre 18 et 70 ans
• Leucopénie avec moins de 3000/l de leucocytes, Anémie Hb  9 g/dl
• Traitement par mycophénolatmofétil au cours des 6 derniers mois
• Rejets aigus au cours des 6 derniers mois

Protocole d'étude:

Phase I : Semaine 1.-3. Conversion en trithérapie, consistant en mycophénolatmofetil, corticostéroïdes (par ex. prednisolone) et ciclosporine A ou tacrolimus

1. Ajout de Mycophénolatmofetil (MMF) au traitement immosuppresseur précédent, consistant en ciclosporine A (CsA) ou Tacrolimus (FK506) en association avec des corticostéroïdes, par ex. prednisolone (P). Dans le cas où l'azathioprine (AZA) a été administrée, l'AZA est remplacée par le MMF. Le traitement par MMF débute 3 jours après l'élimination de l'azathioprine.

L'ajout de MMF suit le schéma suivant si rien d'autre n'est indiqué :

1. semaine : 1g/jour, 2.semaine : 1,5g/jour, 3.semaine : 2g/jour

2. Ciclosporine A bzw. tacrolimus : Cibler les taux sanguins résiduels :

   CsA : 80-120 ng/ml (HPLC) FK506 : 4-7 ng/ml (IMX Tacrolimus, Abbott)

3. Corticostéroïdes, par ex. prednisolone : la posologie précédente est poursuivie, mais au moins 5 mg de prednisolone/jour (ou équivalent) doivent être administrés

Phase II : semaine 4.-9.

Randomisation au début de la semaine 4 :

Tous les patients recevant au moins 3 x 500 mg de MMF par jour ont été randomisés comme suit Groupe A : Poursuite de la trithérapie Groupe B : Elimination de la CsA bzw. FK506 La dose de ciclosporine A ou de tacrolimus est réduite de 33 % toutes les 2 semaines, de sorte qu'après 6 à 8 semaines, une élimination totale des médicaments est atteinte.

Phase III : semaine 10.-35.

Thérapie continue avec... :

Groupe A : Trithérapie MMF / CsA bzw. FK506 / Corticostéroïdes, par ex. Prednisolone Groupe B : Bithérapie MMF / Corticostéroïdes par ex. Prednisolone

Critère principal :

Comparaison de l'évolution de la 1/créatinine dans les deux branches 32 semaines après randomisation

Critères d'évaluation secondaires :

• Apparition de...

  • rejets aigus
  • infections
  • malignes
  • problèmes gastro-intestinaux
• Évolution de la pression artérielle et nombre de médicaments antihypertenseurs
• Changements concernant l'état lipidique
• Changements concernant le métabolisme du glucose
• Modifications du métabolisme de l'acide urique
• Comparaison de l'évolution de la 1/créatinine au sein de chaque branche 6 mois avant et 6 mois après la conversion thérapeutique
• Comparaison du taux d'abandon dans les branches A et B
• Pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) basée sur une nouvelle méthode de détermination de l'aire sous la courbe abrégée (AUC)
• modifications de la paroi vasculaire des artères carotides mesurées par des méthodes d'échographie à haute résolution et paramètres hémodynamiques mesurés par l'équipement du groupe de travail avant et 9 mois après le retrait de l'ICN et l'ajout de MMF

Critères d'arrêt de l'étude :

• État septique
• Apparition de rejets aigus
• Perte de greffe
• Autres événements indésirables graves
• décision du patient