Wycofanie MMF i inhibitora kalcyneuryny w CAN

Prospektywne, randomizowane badanie: Wpływ mykofenolatmofetylu na pacjentów z histologicznie potwierdzoną przewlekłą nefropatią alloprzeszczepu

STRESZCZENIE

Wskazania: zmiana leczenia w celu poprawy przebiegu przewlekłej nefropatii alloprzeszczepowej

Metoda: otwarte, prospektywne, randomizowane, dwustronne, monocentryczne badanie bez ślepej próby

Okres obserwacji: 35 tygodni

Liczba pacjentów: 2 x 86 pacjentów

Kryteria włączenia: • Pisemna świadoma zgoda

• Zmniejszenie funkcji przeszczepu: Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy >/= 0,1 mg/dl/miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania i/lub nowe wystąpienie lub narastający białkomocz w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
• Kreatynina w surowicy < 4 mg/dl
• Biopsja w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• potwierdzona histologicznie przewlekła nefropatia alloprzeszczepu (glomerulopatia przeszczepu, przewlekłe odrzucanie, zwłóknienie śródmiąższowe, zanik kanalików nerkowych, miażdżyca naczyń, hialinoza)
• > 1 rok po alloprzeszczepie nerki
• Co najmniej 5 mg/dobę prednizolonu lub dawki równoważnej

Kryteria wykluczenia: • Nowotwory złośliwe

• Ciąża lub laktacja
• Udział w innych badaniach
• Ciężkie infekcje
• Kwiecisty wrzód żołądkowo-jelitowy
• Wiek od 18 do 70 lat
• Leukopenia z liczbą leukocytów poniżej 3000/l, niedokrwistość Hb  9 g/dl
• Terapia mykofenolamofetylem w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Ostre odrzucenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy

Protokół badania:

Faza I: Tydzień 1.-3. Konwersja do terapii trójlekowej, składającej się z mykofenolamofetylu, kortykosteroidów (np. prednizolon) i cyklosporyna A lub takrolimus

1. Dodanie mykofenolatmofetylu (MMF) do dotychczasowego leczenia immosupresyjnego, składającego się z cyklosporyny A (CsA) lub takrolimusu (FK506) w skojarzeniu z kortykosteroidami, np. prednizolon (P). W przypadku podania azatiopryny (AZA), AZA zostaje zastąpiona przez MMF. Terapię MMF rozpoczyna się 3 dni po eliminacji azatiopryny.

Dodanie FRP odbywa się według następującego schematu, jeżeli nie wskazano inaczej:

1. tydzień: 1g/dzień, 2. tydzień: 1,5g/dzień, 3. tydzień: 2g/dzień

2. Cyklosporyna A bzw. takrolimus: Docelowe minimalne stężenia we krwi:

   CsA: 80-120 ng/ml (HPLC) FK506: 4-7 ng/ml (IMX Takrolimus, Abbott)

3. Kortykosteroidy, np. prednizolon: Kontynuuje się poprzednie dawkowanie, ale należy podać co najmniej 5 mg prednizolonu na dobę (lub odpowiednik)

Faza II: tydzień 4.-9.

Randomizacja na początku 4. tygodnia:

Wszystkich pacjentów otrzymujących co najmniej 3 x 500 mg MMF dziennie przydzielono losowo w następujący sposób. Grupa A: Kontynuacja potrójnej terapii. Grupa B: Eliminacja CsA bzw. FK506 Dawkę cyklosporyny A lub takrolimusu zmniejsza się ba o 33% co 2 tygodnie, tak aby po 6-8 tygodniach osiągnięta została całkowita eliminacja leków.

Faza III: tydzień 10.-35.

Terapia ciągła z...:

Grupa A: Terapia potrójna MMF / CsA bzw. FK506 / Kortykosteroidy m.in. Prednizolon Grupa B: Terapia podwójna MMF / Kortykosteroidy np. Prednizolon

Główny punkt końcowy:

Porównanie rozwoju 1/kreatyniny w obu oddziałach 32 tygodnie po randomizacji

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Występowanie...

  • ostre odrzucenia
  • infekcje
  • złośliwe
  • Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• Ewolucja ciśnienia krwi i liczba leków hipotensyjnych
• Zmiany dotyczące stanu lipidowego
• Zmiany dotyczące metabolizmu glukozy
• Zmiany w metabolizmie kwasu moczowego
• Porównanie rozwoju 1/kreatyniny w obrębie każdego oddziału 6 miesięcy przed i 6 miesięcy po konwersji terapii
• Porównanie wskaźnika rezygnacji w oddziałach A i B
• Farmakokinetyka kwasu mykofenolowego (MPA) na podstawie nowej metody wyznaczania skróconego pola pod krzywą (AUC)
• zmiany ściany naczyń tętnic szyjnych mierzone metodami ultrasonograficznymi o wysokiej rozdzielczości oraz parametry hemodynamiczne mierzone sprzętem zadaniowym przed i 9 miesięcy po odstawieniu CNI i dodaniu MMF

Kryteria przerwania badania:

• Posocznica
• Występowanie ostrych odrzutów
• Utrata przeszczepu
• Inne ciężkie zdarzenia niepożądane
• decyzja pacjentów