Отмена ММФ и ингибитора кальциневрина при CAN

Проспективное рандомизированное исследование: Эффект микофенолатмофетила у пациентов с гистологически доказанной хронической нефропатией аллотрансплантата

СИНТАКСИС

Показания: изменение лечения для улучшения течения хронической нефропатии аллотрансплантата.

Метод: открытое проспективное рандомизированное двустороннее неслепое моноцентровое исследование.

Последующий период: 35 недель

Количество пациентов: 2 x 86 пациентов

Критерии включения: • Письменное информированное согласие.

• Снижение функции трансплантата: повышение уровня креатинина в сыворотке >/= 0,1 мг/дл/мес за предыдущие 6 месяцев до начала исследования и/или новое появление или усиление протеинурии за последние 6 месяцев до начала исследования
• Креатинин сыворотки < 4 мг/дл
• Биопсия в течение последних 3 месяцев
• гистологически доказанная хроническая нефропатия аллотрансплантата (гломерулопатия трансплантата, хроническое отторжение, интерстициальный фиброз, канальцевая атрофия, атеросклероз сосудов, гиалиноз)
• >1 года после аллотрансплантации почки
• Не менее 5 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы

Критерии исключения: • Злокачественные новообразования.

• Беременность или лактация
• Участие в других исследованиях
• Тяжелые инфекции
• Цветущая язва желудочно-кишечного тракта
• Возраст от 18 до 70 лет
• Лейкопения с лейкоцитами менее 3000/мкл, анемия Hb  9 г/дл
• Терапия микофенолатмофетилом в течение последних 6 мес.
• Острое отторжение в первые 6 мес.

Протокол исследования:

Фаза I: Неделя 1.-3. Переход на тройную лекарственную терапию, состоящую из микофенолатмофетила, кортикостероидов (например, преднизолон) и циклоспорин А или такролимус

1. Добавление микофенолатмофетила (ММФ) к предыдущему иммосупрессивному лечению, состоящему из циклоспорина А (CsA) или такролимуса (FK506) в комбинации с кортикостероидами, например преднизолон (П). В случае, если был назначен азатиоприн (АЗА), АЗА заменяется ММФ. Терапию ММФ начинают через 3 дня после отмены азатиоприна.

Добавление ММФ осуществляется по следующей схеме, если не указано иное:

1. неделя: 1г/день, 2.неделя: 1,5г/день, 3.неделя: 2г/день

2. Циклоспорин А bzw. такролимус: целевые уровни в цельной крови:

   CsA: 80–120 нг/мл (ВЭЖХ) FK506: 4–7 нг/мл (IMX Tacrolimus, Abbott)

3. Кортикостероиды, т.е. преднизолон: продолжается предыдущая доза, но необходимо давать не менее 5 мг преднизолона в день (или эквивалент)

Фаза II: неделя 4.-9.

Рандомизация в начале 4-й недели:

Все пациенты, получавшие по меньшей мере 3 раза по 500 мг ММФ в день, были рандомизированы следующим образом. Группа А: продолжение тройной терапии. Группа В: отмена CsA bzw. FK506 Дозу циклоспорина А или такролимуса снижают на 33% каждые 2 недели, так что через 6-8 недель достигается полная элиминация препаратов.

Фаза III: неделя 10.-35.

Непрерывная терапия с...:

Группа A: Тройная терапия MMF/CsA bzw. FK506 / Кортикостероиды, например. Преднизолон, группа B: двойная терапия, ММФ/кортикостероиды, напр. Преднизолон

Основная конечная точка:

Сравнение развития 1/креатинина в обеих ветвях через 32 недели после рандомизации

Вторичные конечные точки:

• Возникновение...

  • острые отторжения
  • инфекции
  • малигномы
  • желудочно-кишечные расстройства
• Эволюция артериального давления и количество антигипертензивных препаратов
• Изменения, касающиеся состояния липидов
• Изменения, касающиеся метаболизма глюкозы
• Изменения метаболизма мочевой кислоты
• Сравнение развития 1/креатинина в каждой ветви за 6 мес до и через 6 мес после конверсии терапии
• Сравнение отсева в филиалах А и Б
• Фармакокинетика микофеноловой кислоты (МФК) на основе нового метода сокращенного определения площади под кривой (AUC)
• изменения сосудистой стенки сонных артерий, измеренные с помощью ультразвуковых методов высокого разрешения, и гемодинамические параметры, измеренные с помощью оборудования рабочей группы до и через 9 месяцев после отмены ИКН и добавления ММФ

Критерии прекращения исследования:

• Сепсис
• Возникновение острых отторжений
• Потеря трансплантата
• Другие тяжелые нежелательные явления
• решение пациентов