Différentes thérapies dans le traitement des nourrissons atteints de leucémie aiguë nouvellement diagnostiquée (Interfant06)

OBJECTIFS:

Primaire

• Comparer un régime d'intensification précoce comprenant deux blocs de thérapie d'induction « leucémie myéloïde aiguë » avec un protocole standard de traitement IB administré directement après la thérapie d'induction chez les patients à risque moyen (MR) et à haut risque (HR) atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique ou biphénotypique nouvellement diagnostiquée .

Secondaire

• Comparer à travers une étude randomisée le rôle de ces régimes dans le traitement de ces patients.
• Comparer le résultat global de l'étude Interfant-06 avec les résultats de la série de contrôle historique, en particulier dans l'étude Interfant-99.
• Comparer les résultats des patients à faible risque, MR ou HR dans cette étude avec ceux des patients de l'étude Interfant-99 de la série de contrôle historique.
• Étudier quels facteurs ont une valeur pronostique indépendante chez les patients traités avec ces régimes.
• Évaluer le rôle de la greffe de cellules souches chez les patients HR.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique.

• Thérapie d'induction :

  • Phase de prednisone : Les patients reçoivent de la prednisone par voie orale ou IV trois fois par jour les jours 1 à 7 et du méthotrexate (MTX) et de la prednisolone (PRDL) par voie intrathécale (IT) le jour 1. Les patients procèdent ensuite à un traitement d'induction de la rémission.
  • Phase d'induction de la rémission : les patients reçoivent de la dexaméthasone (DEXA) IV ou par voie orale trois fois par jour les jours 8 à 28, suivi d'une diminution progressive jusqu'à 0 sur 1 semaine ; vincristine (magnétoscope) IV aux jours 8, 15, 22 et 29 ; cytarabine (ARA-C) IV pendant 30 minutes les jours 8 à 21 ; chlorhydrate de daunorubicine (DNR) IV pendant 1 heure les jours 8 et 9 ; asparaginase (ASP) IV pendant 1 heure ou intramusculaire (IM) les jours 15, 18, 22, 25, 29 et 33 ; MTX IT les jours 1 et 29* ; et ARA-C IT le jour 15. Les patients reçoivent également PRDL ou hydrocortisone thérapeutique (HC) IT les jours 1, 15 et 29.

REMARQUE : *Les patients présentant une atteinte du SNC au moment du diagnostic initial reçoivent également du MTX IT les jours 8 et 22. Si la leucémie du SNC est toujours présente au jour 29, les patients reçoivent du MTX IT hebdomadaire jusqu'à ce que le SNC soit exempt de leucémie.

Après la fin du traitement d'induction, les patients sont stratifiés en fonction du groupe de risque (risque faible [LR] vs risque moyen [MR] vs risque élevé [HR]). Les patients atteints d'une maladie à faible risque sont affectés au groupe de traitement I. Les patients atteints d'une maladie MR ou HR en rémission complète (RC) au jour 33 sont randomisés dans l'un des deux groupes de traitement. Ces patients sont stratifiés selon leur statut (MR avec MLL réarrangée vs MR avec MLL inconnue vs HR).

• Bras I (thérapie standard) :

  • Protocole Thérapie IB (commençant le jour 36 du traitement d'induction) : les patients reçoivent du cyclophosphamide (CPM) IV pendant 1 heure les jours 1 et 29 et de la mercaptopurine (MP) par voie orale les jours 1 à 28 ; ARA-C IV les jours 3-6, 10-13, 17-20 et 24-27 ; ARA-C IT au jour 10 ; et MTX IT le jour 24. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique les jours 10 et 24.

  • Thérapie MARMA :

    • Partie I : Les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 ; MTX IV à haute dose (HD) sur 24 heures les jours 1 et 8 ; leucovorine calcique par voie orale ou IV 42, 48 et 54 heures après chaque dose de MTX jusqu'à ce que les taux plasmatiques de MTX soient sûrs ; et MTX IT les jours 2 et 9. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique les jours 2 et 9.
    • Partie II : Les patients reçoivent HD ARA-C IV pendant 3 heures deux fois par jour avec des intervalles de 12 heures les jours 15, 16, 22 et 23 ; et pégaspargase (PEG-ASP) IV pendant 1 heure ou IM le jour 23.

  • Thérapie de réinduction OCTADA(D) :

    • Partie I : Au moins 2 semaines après la fin de la chimiothérapie MARMA, les patients reçoivent de la dexaméthasone orale (DEXA) trois fois par jour les jours 1 à 14, suivie d'une réduction à 0 au jour 21 ; thioguanine (TG) orale une fois par jour les jours 1 à 28 ; magnétoscope IV les jours 1, 8, 15 et 22 ; DNR IV sur 1 heure les jours 1, 8, 15 et 22 ; PEG-ASP IV sur 1h ou IM le jour 1 ; ARA-C IV les jours 2-5, 9-12, 16-19 et 23-26 ; et ARA-C IT les jours 1 et 15. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique les jours 1 et 15.
    • Partie II : Les patients reçoivent des TG par voie orale une fois par jour les jours 36 à 49 ; ARA-C IV une fois par jour les jours 37-40 et 45-48 ; et CPM IV sur 1 heure les jours 36 et 49.
  • Traitement d'entretien : Au moins 2 semaines après la fin du dernier cycle de chimiothérapie OCTADA(D), les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour ; MTX oral une fois par semaine ; MTX IT en semaines 1 et 15 ; et ARA-C IT en semaine 8. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique en semaines 1, 8 et 15. Le traitement se poursuit jusqu'à 104 semaines après le diagnostic initial en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

• Bras II (thérapie expérimentale) :

  • Traitement ADE (commençant le jour 36 du traitement d'induction : les patients reçoivent ARA-C IV toutes les 12 heures les jours 1 à 10 ; DNR IV pendant 1 heure les jours 1, 3 et 5 ; étoposide (VP-16) IV pendant 4 heures les jours 1 à 5 et ARA-C IT le jour 1. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique le jour 1.
  • Thérapie MAE : les patients reçoivent ARA-C IV toutes les 12 heures les jours 1 à 10 ; chlorhydrate de mitoxantrone IV pendant 1 heure les jours 1, 3 et 5 ; VP-16 IV sur 4 heures les jours 1 à 5 ; et MTX IT le jour 1. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique le jour 1.

  • Thérapie MARMA :

    • Partie I : Les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 ; MTX IV à haute dose (HD) sur 24 heures les jours 1 et 8 ; leucovorine calcique par voie orale ou IV 42, 48 et 54 heures après chaque dose de MTX jusqu'à ce que les taux plasmatiques de MTX soient sûrs ; et MTX IT les jours 2 et 9. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique les jours 2 et 9.
    • Partie II : Les patients reçoivent HD ARA-C IV pendant 3 heures deux fois par jour avec des intervalles de 12 heures les jours 15, 16, 22 et 23 ; et pégaspargase (PEG-ASP) IV pendant 1 heure ou IM le jour 23.

  • Thérapie de réinduction OCTADA :

    • Partie I : Au moins 2 semaines après la fin de la chimiothérapie MARMA, les patients reçoivent de la DEXA par voie orale trois fois par jour les jours 1 à 14, suivie d'une réduction à 0 au jour 21 ; TG par voie orale une fois par jour les jours 1 à 28 ; magnétoscope IV les jours 1, 8, 15 et 22 ; PEG-ASP IV sur 1h ou IM le jour 1 ; ARA-C IV les jours 2-5, 9-12, 16-19 et 23-26 ; et ARA-C IT les jours 1 et 15. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique les jours 1 et 15.
    • Partie II : Commençant 1 semaine après l'achèvement de la partie I, les patients reçoivent TG par voie orale une fois par jour les jours 36 à 49 ; ARA-C IV une fois par jour les jours 37-40 et 45-48 ; et CPM IV sur 1 heure les jours 36 et 49.
  • Traitement d'entretien : Au moins 2 semaines après la fin du dernier cycle de chimiothérapie OCTADA, les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour ; MTX oral une fois par semaine ; MTX IT en semaines 1 et 15 ; et ARA-C IT en semaine 8. Les patients reçoivent également PRDL ou HC IT thérapeutique en semaines 1, 8 et 15. Le traitement se poursuit jusqu'à 104 semaines après le diagnostic initial en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Tous les patients HR avec un donneur compatible sont programmés pour une allogreffe de cellules souches (SCT) après MARMA ou avant ou pendant la chimiothérapie OCTADA (D), à condition qu'ils soient en CR1 et que pas plus de 8 mois se soient écoulés depuis le diagnostic initial.

• Régimes de conditionnement pour SCT allogénique :

  • Donneur frère/sœur apparié (MSD) : les patients reçoivent du busulfan (BU) par voie orale toutes les 6 heures les jours -7 à -4 ; CPM IV sur 1h les jours -3 à -2 ; et melphalan (MEL) IV pendant 1 heure le jour -1.
  • Donneurs appariés (MD) : Les patients reçoivent de l'UB par voie orale toutes les 6 heures les jours -7 à -4 ; CPM IV sur 1h les jours -3 à -2 ; MEL IV sur 1 heure le jour -1 ; et globuline anti-thymocyte (ATG) IV pendant 4 heures les jours -3 à -1.

• Prophylaxie et traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) :

  • MSD : les patients reçoivent de la cyclosporine (CsA) IV ou par voie orale deux fois par jour en commençant au jour -1 et en continuant jusqu'au jour 60 après la GCS, suivi d'une diminution progressive en l'absence de symptômes de GVHD.
  • MD : les patients reçoivent de la CsA comme dans le groupe MSD ; MTX IV les jours 1, 3 et 6 ; leucovorine calcique IV aux jours 2, 4 et 7 ; et ATG IV les jours -3 à -1.
• SCT allogénique : les patients subissent une perfusion de cellules souches hématopoïétiques de moelle osseuse, de sang périphérique ou de sang de cordon au jour 0.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement jusqu'à 2 ans.