Различные методы лечения новорожденных с недавно диагностированным острым лейкозом (Interfant06)

ЦЕЛИ:

Начальный

• Сравнить схему ранней интенсификации, включающую два блока индукционной терапии острого миелоидного лейкоза, со стандартной схемой IB, назначаемой непосредственно после индукционной терапии у пациентов со средним (MR) и высоким риском (HR) с впервые диагностированным острым лимфобластным или бифенотипическим лейкозом. .

Среднее

• Сравнить посредством рандомизированного исследования роль этих режимов в лечении этих пациентов.
• Сравнить общий результат исследования Интерфант-06 с результатами в исторических контрольных сериях, особенно в исследовании Интерфант-99.
• Сравнить результаты пациентов с низким риском, MR или HR в этом исследовании с результатами пациентов в историческом контрольном исследовании Interfant-99.
• Изучить, какие факторы имеют независимое прогностическое значение у пациентов, получающих лечение по этим схемам.
• Оценить роль трансплантации стволовых клеток у пациентов с HR.

ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование.

• Индукционная терапия:

  • Преднизолоновая фаза: пациенты получают преднизолон перорально или внутривенно три раза в день в дни 1-7 и метотрексат (MTX) и преднизолон (PRDL) интратекально (IT) в день 1. Затем пациенты переходят к терапии индукции ремиссии.
  • Фаза индукции ремиссии: пациенты получают дексаметазон (DEXA) внутривенно или перорально три раза в день в дни 8-28 с последующим снижением дозы до 0 в течение 1 недели; винкристин (VCR) внутривенно на 8, 15, 22 и 29 дни; цитарабин (ARA-C) внутривенно в течение 30 минут в дни 8-21; даунорубицина гидрохлорид (ДНР) внутривенно в течение 1 часа в дни 8 и 9; аспарагиназу (АСП) в/в в течение 1 часа или внутримышечно (в/м) на 15, 18, 22, 25, 29 и 33 дни; MTX IT в дни 1 и 29*; и ARA-C IT на 15 день. Пациенты также получают PRDL или терапевтический гидрокортизон (HC) IT в дни 1, 15 и 29.

ПРИМЕЧАНИЕ. *Пациенты с поражением ЦНС при первоначальном диагнозе также получают метотрексат ИТ на 8-й и 22-й дни. Если лейкемия ЦНС все еще присутствует на 29-й день, пациенты получают еженедельно ИТ метотрексат до тех пор, пока ЦНС не избавится от лейкемии.

После завершения индукционной терапии пациентов распределяют по группам риска (низкий риск [LR] против среднего риска [MR] против высокого риска [HR]). Пациентов с заболеванием низкого риска назначают в группу лечения I. Пациентов с заболеванием MR или HR, которые находятся в полной ремиссии (CR) на 33-й день, рандомизируют в 1 из 2 групп лечения. Эти пациенты стратифицированы в соответствии со статусом (МР с измененным MLL против MR с неизвестным MLL против HR).

• Группа I (стандартная терапия):

  • Протокол терапии ИБ (начало с 36-го дня индукционной терапии): пациенты получают циклофосфамид (ЦФМ) в/в в течение 1 часа в 1-й и 29-й дни и перорально меркаптопурин (МП) в 1-28 дни; ARA-C IV на 3-6, 10-13, 17-20 и 24-27 дни; ARA-C IT на 10-й день; и MTX IT на 24-й день. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT на 10 и 24 дни.

  • МАРМА-терапия:

    • Часть I: пациенты получают МП перорально один раз в день с 1 по 14 день; высокие дозы (ГД) метотрексата внутривенно в течение 24 часов в дни 1 и 8; лейковорин кальция перорально или внутривенно через 42, 48 и 54 часа после каждой дозы метотрексата, пока уровни метотрексата в плазме не станут безопасными; и ИТ метотрексата на 2 и 9 дни. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC ИТ на 2 и 9 дни.
    • Часть II: пациенты получают HD ARA-C внутривенно в течение 3 часов два раза в день с 12-часовыми интервалами на 15, 16, 22 и 23 дни; и пегаспаргаза (ПЭГ-АСП) в/в в течение 1 часа или в/м на 23-й день.

  • Реиндукционная терапия Октада(Д):

    • Часть I: не менее чем через 2 недели после завершения химиотерапии MARMA пациенты получают пероральный дексаметазон (DEXA) три раза в день в дни 1-14 с последующим снижением дозы до 0 на 21 день; оральный тиогуанин (ТГ) один раз в день с 1 по 28 день; VCR IV в дни 1, 8, 15 и 22; DNR IV более 1 часа в дни 1, 8, 15 и 22; ПЭГ-АСП в/в в течение 1 часа или в/м в 1-й день; ARA-C IV на 2-5, 9-12, 16-19 и 23-26 дни; и ARA-C IT в дни 1 и 15. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT в 1 и 15 дни.
    • Часть II: пациенты получают ТГ перорально один раз в сутки на 36-49 дни; ARA-C в/в 1 раз в сутки на 37-40 и 45-48 дни; и CPM IV в течение 1 часа в дни 36 и 49.
  • Поддерживающая терапия: не менее чем через 2 недели после завершения последнего курса химиотерапии ОКТАДА(Д) пациенты получают пероральный МП 1 раз в сутки; пероральный метотрексат один раз в неделю; МТХ ИТ на 1-й и 15-й неделях; и ARA-C IT на 8-й неделе. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT на 1-й, 8-й и 15-й неделях. Лечение продолжают до 104 недель после первоначального диагноза при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

• Группа II (экспериментальная терапия):

  • Терапия АДЭ (начиная с 36-го дня индукционной терапии: пациенты получают ARA-C в/в каждые 12 часов в дни 1-10; DNR в/в в течение 1 часа в дни 1, 3 и 5; этопозид (VP-16) в/в в течение 4 часов. в 1-5 дни и ARA-C IT в 1 день. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT в 1-й день.
  • Терапия МАЭ: пациенты получают ARA-C в/в каждые 12 часов в дни 1-10; митоксантрона гидрохлорид внутривенно в течение 1 часа в дни 1, 3 и 5; ВП-16 в/в в течение 4 часов в дни 1-5; и MTX IT в первый день. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT в 1-й день.

  • МАРМА-терапия:

    • Часть I: пациенты получают МП перорально один раз в день с 1 по 14 день; высокие дозы (ГД) метотрексата внутривенно в течение 24 часов в дни 1 и 8; лейковорин кальция перорально или внутривенно через 42, 48 и 54 часа после каждой дозы метотрексата, пока уровни метотрексата в плазме не станут безопасными; и ИТ метотрексата на 2 и 9 дни. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC ИТ на 2 и 9 дни.
    • Часть II: пациенты получают HD ARA-C внутривенно в течение 3 часов два раза в день с 12-часовыми интервалами на 15, 16, 22 и 23 дни; и пегаспаргаза (ПЭГ-АСП) в/в в течение 1 часа или в/м на 23-й день.

  • Реиндукционная терапия Октада:

    • Часть I: не менее чем через 2 недели после завершения химиотерапии MARMA пациенты получают DEXA перорально три раза в день в дни 1-14 с последующим снижением дозы до 0 на 21 день; пероральные ТГ 1 раз в сутки с 1 по 28 день; VCR IV в дни 1, 8, 15 и 22; ПЭГ-АСП в/в в течение 1 часа или в/м в 1-й день; ARA-C IV на 2-5, 9-12, 16-19 и 23-26 дни; и ARA-C IT в дни 1 и 15. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT в 1 и 15 дни.
    • Часть II: начиная с 1 недели после завершения части I, пациенты получают пероральные ТГ один раз в день в дни 36-49; ARA-C в/в 1 раз в сутки на 37-40 и 45-48 дни; и CPM IV в течение 1 часа в дни 36 и 49.
  • Поддерживающая терапия: не менее чем через 2 недели после завершения последнего курса химиотерапии ОКТАДА пациенты получают пероральный МП 1 раз в сутки; пероральный метотрексат один раз в неделю; МТХ ИТ на 1-й и 15-й неделях; и ARA-C IT на 8-й неделе. Пациенты также получают PRDL или терапевтическую HC IT на 1-й, 8-й и 15-й неделях. Лечение продолжают до 104 недель после первоначального диагноза при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Всем пациентам с HR с подходящим донором запланирована аллогенная трансплантация стволовых клеток (SCT) после MARMA или до или во время химиотерапии OCTADA(D), при условии, что они находятся в CR1 и с момента первоначального диагноза прошло не более 8 месяцев.

• Схемы кондиционирования при аллогенной ТСК:

  • Подходящий родственный донор (MSD): пациенты получают перорально бусульфан (BU) каждые 6 часов в дни с -7 по -4; CPM IV в течение 1 часа в дни от -3 до -2; и мелфалан (MEL) внутривенно в течение 1 часа в день -1.
  • Подходящие доноры (MD): пациенты получают BU перорально каждые 6 часов в дни с -7 по -4; CPM IV в течение 1 часа в дни от -3 до -2; MEL IV более 1 часа в день -1; и антитимоцитарный глобулин (АТГ) внутривенно в течение 4 часов в дни от -3 до -1.

• Профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ):

  • MSD: пациенты получают циклоспорин (CsA) внутривенно или перорально два раза в день, начиная с -1 дня и продолжая до 60 дня после ТСК, с последующим снижением дозы при отсутствии симптомов РТПХ.
  • MD: пациенты получают CsA, как и в группе MSD; MTX IV в дни 1, 3 и 6; лейковорин кальция в/в на 2, 4 и 7 дни; и ATG IV в дни от -3 до -1.
• Аллогенная ТСК: пациентам проводят инфузию гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, периферической крови или пуповинной крови в день 0.

После завершения исследуемой терапии пациенты периодически наблюдаются в течение до 2 лет.