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L'impact de la supplémentation en zinc sur la fonction ventriculaire gauche dans la cardiomyopathie non ischémique

5 octobre 2017 mis à jour par: Jennifer Cowger , MD, MS, University of Michigan

Étude pilote pour évaluer l'impact de la supplémentation en zinc sur le remodelage ventriculaire gauche, la fonction et le stress oxydatif dans la cardiomyopathie non ischémique

L'insuffisance cardiaque touche plus de 5,3 millions d'Américains et, alors que d'autres maladies cardiovasculaires ont connu une réduction des taux de mortalité au cours de la dernière décennie, la mortalité par insuffisance cardiaque continue d'augmenter[1]. Ainsi, l'identification de nouvelles thérapies qui peuvent réduire le développement et/ou la progression de l'insuffisance cardiaque est justifiée. L'unification de la plupart des processus cardiomyopathiques est une manipulation altérée des espèces réactives de l'oxygène (ROS) [2-4]. Les espèces réactives de l'oxygène sont générées en tant que sous-produits de l'inflammation et du stress oxydatif qui se produisent dans le cadre d'un métabolisme aérobie myocardique normal. La métallothionéine, la glutathion réductase et la superoxyde dismutase sont des antioxydants majeurs du myocarde qui aident à combattre le stress oxydatif et à prévenir les lésions myocardiques. Dans certains contextes cliniques, notamment l'ischémie cardiaque, le diabète et l'excès de métaux lourds (cuivre, fer), les niveaux de stress oxydatif myocardique sont fortement augmentés. Lorsque les niveaux de pro-oxydants dépassent les capacités antioxydantes du myocarde, l'inactivation de la membrane, des protéines et de l'ADN induite par les ROS peut entraîner le développement d'un dysfonctionnement cardiaque.

Un moyen de prévenir le développement ou la progression de la cardiomyopathie consiste à réduire le stress oxydatif par une régulation à la hausse des antioxydants intramyocardiques. Des études murines sur la cardiomyopathie ont montré que l'administration orale d'acétate de zinc peut réussir comme antioxydant myocardique indirect parce que le zinc régule suffisamment à la hausse la production intramyocardique de superoxyde dismutase (une enzyme antioxydante dépendante du zinc) et de métallothionéine (un "super antioxydant ") [5-8]. Le zinc réduit également directement les niveaux de Cu prooxydant en réduisant l'absorption gastro-intestinale du zinc. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a examiné l'impact de la supplémentation en acétate de zinc chez les sujets atteints de cardiomyopathie et d'insuffisance systolique sur la capacité antioxydante et le remodelage.

L'hypothèse de cette étude pilote est que l'administration d'acétate de zinc par voie orale à des humains atteints de cardiomyopathie entraînera une régulation à la hausse des capacités antioxydantes du myocarde, entraînant une réduction favorable du stress oxydatif. Cette étude fournira des données préliminaires à l'appui d'un essai randomisé et contrôlé par placebo sur la thérapie au zinc dans l'insuffisance cardiaque comme moyen d'améliorer ou de prévenir la progression de la dysfonction systolique chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une régulation altérée du cuivre, un métal de transition (Cu), peut conduire à une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) avec le développement ultérieur d'une cardiomyopathie non ischémique (NISCM). Les niveaux de Cu myocardique sont élevés dans le NISCM, et les niveaux de Cu sont les plus élevés dans la « cardiomyopathie diabétique ». Chez l'homme, le zinc (Zn) est un composant essentiel des protéines essentielles à la régulation du renouvellement du cytosquelette myocardique et de la prolifération cellulaire. Zn sert également d'antioxydant et de régulateur indirect du Cu redox-actif. En régulant à la hausse la métallothionéine chélatrice, le Zn réduit les niveaux de Cu libre impliqués dans les dommages oxydatifs du myocarde.

Il a été démontré que la surexpression transgénique de la métallothionéine antioxydante réduit les dommages myocardiques induits par les ROS. Dans la cardiomyopathie diabétique, la chélation du Cu améliore les anomalies de relaxation diastolique du ventricule gauche (VG). Cependant, on ne sait pas si la supplémentation en Zn pourrait modifier la progression de la dysfonction systolique du VG par déplétion en Cu et réduction des ROS. Le but de cette étude pilote est d'évaluer l'impact d'une nouvelle intervention, la supplémentation en Zn, sur le remodelage du myocarde en examinant les changements dans les taux sériques des propeptides N-terminaux du collagène de types I (PINP) et III (PIIINP). L'hypothèse principale de l'étude est que la supplémentation en Zn aura un impact favorable sur la physiopathologie de la NISCM soit en comblant une carence/insuffisance en Zn, soit en réduisant les lésions myocardiques et le remodelage indésirable dans le cadre d'un excès de Cu redox-actif.

Les patients ambulatoires stables (n = 40) atteints de NISCM chronique (fraction d'éjection ≤ 40 %) recevront quotidiennement de l'acétate de Zn par voie orale (50 mg po tid) pendant 10 mois. Le PINP sérique, le PIIINP et les marqueurs de l'inflammation (CRP, vitesse de sédimentation, myéloperoxydase) et du stress oxydatif (8-isoprostane, superoxyde dismutase) seront obtenus au départ et après 10 mois de supplémentation en Zn. Les changements dans le renouvellement du collagène seront ensuite corrélés avec les changements notés dans la fonction systolique et diastolique du VG par échocardiographie. Enfin, nous examinerons un effet de traitement différentiel de la thérapie Zn dans un sous-ensemble de diabétiques (n = 20) avec NISCM par rapport aux non diabétiques.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

48

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan Health System

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Sujets (n = 40) âgés de ≥ 21 ans présentant une cardiomyopathie non ischémique chronique (durée ≥ 1 an) (NISCM), symptômes de classe fonctionnelle II-III de la New York Heart Association (NYHA) sous traitement médical stable (≥ 3 mois de doses stables de β-bloquants, inhibiteurs de l'angiotensine ou inhibiteurs des récepteurs et inhibiteurs de l'aldostérone [le cas échéant]) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (VG) documentée ≤ 40 % et des preuves de dilatation du VG seront éligibles pour participer à l'étude.
  • Le diagnostic d'étiologie non ischémique de la cardiomyopathie doit être étayé par une coronarographie, une échocardiographie de stress ou une scintigraphie nucléaire.
  • Pour permettre une comparaison de l'effet du traitement dans les NISCM diabétiques et non diabétiques, la moitié (n = 20) des sujets inscrits seront diabétiques

Critère d'exclusion:

  • Les sujets atteints d'IC ​​jugée ischémique, congénitale, valvulaire ou infiltrante en étiologie, ou induite par la chimiothérapie / la toxine ne seront pas éligibles pour l'inscription.
  • D'autres critères d'exclusion incluent la présence d'une maladie potentiellement mortelle avec une survie projetée ≤ 6 mois ;
  • arythmies ventriculaires récurrentes ; insuffisance rénale terminale;
  • infection en cours;
  • incapacité de suivi;
  • maladie vasculaire du collagène (lupus, sarcoïde);
  • inscription à une autre étude expérimentale ;
  • maladie artérielle périphérique instable ou symptomatique ;
  • supplémentation antérieure ou active en Zn ;
  • ou un abus d'alcool continu.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Patients atteints d'ICC recevant de l'acétate de zinc
Les patients atteints d'ICC ont reçu de l'acétate de zinc 50 mg po TID. Il s'agit d'une étude pré-post
Médicament: Acétate de zinc
Acétate de zinc 50 mg po TID pendant 10 mois. La dose sera titrée pour atteindre des niveaux de céruloplasmine ~ 10-12.
Autres noms:
  • Galzin (acétate de zinc, Teva Pharmaceuticals)
AUCUNE_INTERVENTION: Contrôles sains
Contrôles sanitaires ; pas d'acétate de zinc administré.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base des marqueurs du renouvellement du collagène cardiaque (PINP) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et par rapport aux témoins sains.
Délai: Au départ (temps 0) et après 10 mois d'acétate de zinc.
Le groupe d'intervention (patients souffrant d'insuffisance cardiaque systolique) a reçu de l'acétate de zinc 50 mg po trois fois par jour pendant 10 mois. Le changement par rapport au départ des marqueurs du renouvellement cardiaque du collagène (PINP) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique après 10 mois d'acétate de zinc a été mesuré et comparé à une mesure unique provenant de témoins sains.
Au départ (temps 0) et après 10 mois d'acétate de zinc.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de l'isoprostane sérique chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique
Délai: Baseline (temps 0) et 10 mois
Changement par rapport au départ de l'isoprostane sérique 10 mois après l'acétate de Zn chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et comparé à une seule mesure chez des sujets sains
Baseline (temps 0) et 10 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement du PIIINP par rapport au départ après 10 mois d'acétate de zinc dans l'insuffisance cardiaque systolique et par rapport à une seule mesure chez des témoins sains
Délai: Baseline (temps 0) et 10 mois
Changement du PIIINP par rapport au départ après 10 mois d'acétate de zinc chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et comparé à une seule mesure chez des témoins sains
Baseline (temps 0) et 10 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la superoxyde dismutase sérique
Délai: Baseline (temps 0) et 10 mois
Changement par rapport au départ de la superoxyde dismutase sérique après 10 mois d'acétate de zinc chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et comparé à une seule mesure chez des témoins sains
Baseline (temps 0) et 10 mois
Changement par rapport à la ligne de base des mesures sériques de la myéloperoxydase (MPO) après 10 mois de traitement à l'acétate de zinc
Délai: Baseline (temps 0) et 10 mois
Changement par rapport au départ de la myéloperoxydase sérique (MPO) après 10 mois de traitement à l'acétate de zinc chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et par rapport à une mesure unique provenant de témoins sains
Baseline (temps 0) et 10 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Michigan

Collaborateurs

National Institutes of Health (NIH)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Keith D Aaronson, MD, MS, University of Michigan
  • Chaise d'étude: Jennifer A Cowger, MD, MS, University of Michigan

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2008

Achèvement primaire (RÉEL)

1 juin 2011

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 juin 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juin 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 juin 2008

Première publication (ESTIMATION)

12 juin 2008

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

6 novembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 octobre 2017

Dernière vérification

1 octobre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HUM0001911
  • NIHT32-HL007853

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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