Lymphocytes infiltrant une tumeur modifiée pour le mélanome métastatique

Arrière-plan:

• L'administration de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) et d'interleukine (IL)-2 à forte dose après la lymphodéplétion peut induire des réponses complètes durables chez les patients atteints de mélanome réfractaire. Les obstacles à l'administration de cette thérapie comprennent l'échec de l'établissement de TIL in vitro pour environ 20 % des patients, de longs délais entre la résection tumorale et l'établissement de TIL entraînant de mauvais attributs de TIL pour le traitement et l'inadmissibilité du patient en raison de la progression, et les besoins en un grand nombre de cellules nourricières pour l'extension de TIL aux nombres thérapeutiques.
• La lignée cellulaire K562 a été conçue pour exprimer la molécule costimulatrice 4-1BBL et CD64 (le récepteur Fc de haute affinité pour le chargement avec des anticorps tels que OKT3). Le K562.CD64.4-1BBL Les cellules modifiées avec amélioration de la costimulation (ECCE) ont remplacé jusqu'à 75 % des cellules nourricières dans les extensions TIL à grande échelle. L'ECCE ajouté aux suspensions de cellules tumorales a fourni une co-stimulation en trans, ce qui a entraîné une croissance rapide et fiable des lymphocytes, même à partir de tumeurs sans croissance de TIL dans des conditions standard.
• Un K562.CD64.4-1BBL-7F11 cloné La ligne ECCE a été produite dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication (BPF) et une banque de cellules maîtresses a été générée. Un protocole optimisé a été établi pour développer rapidement (REP) les jeunes TIL en utilisant des mangeoires minimales et 7F11. Ces ECCE REPed TIL ont conservé la reconnaissance tumorale et certains autres attributs du TIL standard, mais différaient du TIL standard en contenant moins de cellules CD4 + et plus de cellules tueuses naturelles.

Lorsque 7F11ECCE a été ajouté directement à des suspensions tumorales unicellulaires, de jeunes cultures de TIL ont été générées de manière fiable, même à partir de patients qui, autrement, n'auraient pas de culture de jeune TIL standard pour le traitement.

Objectifs:

Objectifs principaux:

• Dans la cohorte 1, évaluer si les jeunes TIL qui sont rapidement développés en utilisant 7F11 ECCE pour remplacer certaines cellules nourricières et administrés avec IL-2 chez les patients suivant un régime de conditionnement non myéloablatif entraîneront une régression tumorale clinique chez les patients atteints de mélanome métastatique réfractaire.
• Dans la cohorte 2, évaluer si le jeune TIL généré en utilisant la co-stimulation trans avec ECCE 7F11 chez les patients pour lesquels le jeune TIL standard ne s'est pas développé peut médier la régression tumorale après un conditionnement non myéloablatif avec une forte dose d'IL-2 chez les patients atteints de mélanome métastatique réfractaire.
• Déterminer la toxicité de l'ECCE young TIL dans ces schémas thérapeutiques

Admissibilité:

Les patients âgés de 18 ans ou plus doivent avoir :

• mélanome métastatique;
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Une ou plusieurs lésions de 2 cm ou plus adaptées à la résection pour la culture TIL

Les patients peuvent ne pas avoir :

• Maladies médicales majeures concomitantes ;
• Toute forme d'immunodéficience;
• Hypersensibilité sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude ;
• Contre-indications à l'administration de fortes doses d'IL-2.

Conception:

• Les patients subiront une résection pour obtenir une tumeur pour la génération de jeunes cultures TIL autologues.
• Des cultures TIL parallèles seront établies en utilisant a) la technique standard avec IL-2 uniquement et b) le protocole Engineered Cells with Costimulation Enhancement (ECCE) utilisant le K562.CD64.4-1BBL-7F11 irradié (7F11) cellules.
• Après 10 à 20 jours, les cultures subiront une évaluation pour l'établissement de TIL. Le TIL standard sera utilisé de préférence et les patients qui ont un TIL établi par des méthodes standard seront affectés à la cohorte 1

• Cohorte 1 :

  • TIL subira ECCE REP par exposition à OKT-3, IL-2, cellules nourricières et 7F11 irradié.
  • Les patients recevront un régime préparatif de déplétion lymphocytaire non myéloablative de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour intraveineux (IV)) les jours -7 et -6 et de fludarabine (25 mg/m^2/jour IV) des jours -5 à -1.
  • Au jour 0, les patients recevront la perfusion de TIL jeune autologue, puis commenceront l'aldesleukine à forte dose (720 000 UI/kg IV toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses).
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après le traitement.
  • En utilisant une conception optimale de phase II en deux étapes, 18 patients seront initialement recrutés, et si trois ou plus des 18 premiers patients ont une réponse clinique (réponse partielle (RP) ou réponse complète (RC)), l'accumulation se poursuivra jusqu'à 35 patients, ciblant un objectif de 30 % pour une réponse objective.
• Si le jeune TIL standard ne parvient pas à se développer, le jeune TIL ECCE sera évalué et les patients qui ont un TIL ECCE disponible seront affectés à la cohorte 2 .

• Cohorte 2 :

  • Les cultures de patients de la cohorte 2 seront évaluées pour l'établissement d'ECCE TIL. Si des TIL ECCE adéquats sont disponibles, les TIL subiront une REP ECCE par exposition à l'OKT-3, à l'IL-2, aux cellules nourricières et au 7F11 irradié.
  • Les patients recevront un régime préparatif de déplétion lymphocytaire non myéloablatif de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour IV) les jours -7 et -6 et de fludarabine (25 mg/m^2/jour IV) les jours -5 à -1.
  • Au jour 0, les patients recevront la perfusion de TIL jeune autologue, puis commenceront l'aldesleukine à forte dose (720 000 UI/kg IV toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses).
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion de TIL.
  • En utilisant une petite conception optimale de phase II en deux étapes, 9 patients seront initialement recrutés, et si un ou plusieurs des 9 premiers patients ont une réponse clinique (RP ou RC), l'accumulation se poursuivra jusqu'à 24 patients, ciblant un objectif de 25 %. pour une réponse objective.
• Si les cultures de TIL n'ont pas été établies par des méthodes standard ou des protocoles de TIL jeune ECCE, les patients seront éligibles pour une résection et une évaluation de TIL à partir d'un site différent.