전이성 흑색종에 대한 변형된 종양 침윤성 림프구

배경:

• TIL(종양 침윤성 림프구) 투여 및 림프구 고갈 후 고용량 인터루킨(IL)-2는 불응성 흑색종 환자의 지속적인 완전 반응을 중재할 수 있습니다. 이 요법의 투여에 대한 장애물은 약 20%의 환자에 대한 시험관 내 TIL 확립 실패, 종양 절제와 TIL 확립 사이의 긴 지연으로 인해 치료에 대한 TIL 속성이 불량하고 진행으로 인한 환자 부적격, 많은 수의 지지 세포에 대한 요구 사항을 포함합니다. 치료 수치로의 TIL 확장을 위해.
• K562 세포주는 4-1BBL 공동자극 분자 및 CD64(OKT3와 같은 항체를 로딩하기 위한 고친화성 Fc 수용체)를 발현하도록 조작되었습니다. K562.CD64.4-1BBL ECCE(Engineering Cells with Costimulation Enhancement)는 대규모 TIL 확장에서 피더 셀의 최대 75%를 대체했습니다. 종양 세포 현탁액에 추가된 ECCE는 표준 조건에서 TIL 성장이 없는 종양에서도 신속하고 신뢰할 수 있는 림프구 성장을 초래하는 트랜스에서 공동자극을 제공했습니다.
• 복제된 K562.CD64.4-1BBL-7F11 ECCE 라인은 GMP(Good Manufacturing Practice) 조건에서 생산되었으며 마스터 세포 은행이 생성되었습니다. 최소 피더 및 7F11을 사용하여 젊은 TIL을 빠르게 확장(REP)하기 위해 최적화된 프로토콜이 설정되었습니다. 이러한 ECCE REPed TIL은 종양 인식 및 표준 TIL의 일부 다른 속성을 유지했지만 더 적은 수의 CD4+ 세포와 더 많은 자연 살해 세포를 포함한다는 점에서 표준 TIL과 다릅니다.

7F11ECCE가 단일 세포 종양 현탁액에 직접 첨가되었을 때, 그렇지 않으면 치료를 위한 표준 어린 TIL 배양이 없는 환자로부터도 어린 TIL 배양이 안정적으로 생성되었습니다.

목표:

주요 목표:

• 코호트 1에서, 일부 피더 세포를 대체하기 위해 7F11 ECCE를 사용하여 급속하게 확장되고 비-골수파괴 컨디셔닝 요법을 따르는 환자에서 IL-2로 투여된 젊은 TIL이 난치성 전이성 흑색종 환자에서 임상적 종양 퇴행을 초래할지 여부를 평가하기 위해.
• 코호트 2에서, 표준 젊은 TIL이 성장하지 않은 환자에서 7F11 ECCE와의 트랜스 공동자극을 사용하여 생성된 젊은 TIL이 난치성 전이성 흑색종 환자에서 고용량 IL-2로 비골수파괴 컨디셔닝 후 종양 퇴행을 중재할 수 있는지 평가하기 위해.
• 이러한 치료 요법에서 ECCE 젊은 TIL의 독성을 결정합니다.

적임:

18세 이상의 환자는 다음을 갖추어야 합니다.

• 전이성 흑색종;
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
• TIL 배양을 위한 절제에 적합한 2cm 이상의 하나 이상의 병변

환자는 다음이 없을 수 있습니다.

• 동시 주요 의학적 질병;
• 모든 형태의 면역결핍;
• 본 연구에 사용된 임의의 제제에 대한 중증 과민성;
• 고용량 IL-2 투여에 대한 금기.

설계:

• 환자는 자가 젊은 TIL 배양을 생성하기 위해 종양을 얻기 위해 절제술을 받게 됩니다.
• 병렬 TIL 배양은 a) IL-2만 포함하는 표준 기술 및 b) 조사된 K562.CD64.4-1BBL-7F11을 사용하는 ECCE(Engineered Cells with Costimulation Enhancement) 프로토콜을 사용하여 설정됩니다. (7F11) 세포.
• 10~20일 후 문화는 TIL 확립에 대한 평가를 받게 됩니다. 표준 TIL이 우선적으로 사용되며 표준 방법으로 TIL이 설정된 환자는 코호트 1에 배정됩니다.

• 코호트 1:

  • TIL은 OKT-3, IL-2, 피더 세포 및 조사된 7F11에 노출되어 ECCE REP를 겪게 됩니다.
  • 환자는 -7일과 -6일에 시클로포스파미드(60mg/kg/일 정맥(IV))의 비골수파괴 림프구 고갈 준비 요법을 받고 -5일부터 -5일까지 플루다라빈(25mg/m^2/일 IV)을 받게 됩니다. -1.
  • 0일에 환자는 자가 젊은 TIL 주입을 받은 다음 고용량 알데스류킨(최대 15회 용량 동안 8시간마다 720,000 IU/kg IV)을 시작합니다.
  • 임상적 및 면역학적 반응은 치료 후 약 4-6주 후에 평가될 것입니다.
  • 최적의 2단계 임상 2상 설계를 사용하여 초기 18명의 환자를 등록하고 처음 18명의 환자 중 3명 이상이 임상 반응(부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 보이면 누적은 35명까지 계속됩니다. 객관적인 반응을 위해 30% 목표를 목표로 합니다.
• 표준 젊은 TIL이 성장하지 못하면 ECCE 젊은 TIL을 평가하고 ECCE TIL을 사용할 수 있는 환자를 코호트 2에 할당합니다.

• 코호트 2:

  • 코호트 2의 환자로부터의 배양은 ECCE TIL 확립에 대해 평가될 것이다. 적절한 ECCE TIL을 사용할 수 있는 경우 TIL은 OKT-3, IL-2, 피더 세포 및 조사된 7F11에 노출되어 ECCE REP를 받게 됩니다.
  • 환자는 -7일과 -6일에 시클로포스파미드(60mg/kg/일 IV)와 -5일에서 -1일까지 플루다라빈(25mg/m^2/일 IV)의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법을 받게 됩니다.
  • 0일에 환자는 자가 젊은 TIL 주입을 받은 다음 고용량 알데스류킨(최대 15회 용량 동안 8시간마다 720,000 IU/kg IV)을 시작합니다.
  • 임상적 및 면역학적 반응은 TIL 주입 후 약 4-6주 후에 평가될 것이다.
  • 소규모 최적의 2단계 Phase II 설계를 사용하여 초기 9명의 환자를 등록하고 첫 9명의 환자 중 1명 이상이 임상 반응(PR 또는 CR)을 보이는 경우 누적은 25% 목표를 목표로 24명의 환자로 계속 진행됩니다. 객관적인 답변을 위해
• TIL 배양이 표준 방법 또는 ECCE 젊은 TIL 프로토콜에 의해 확립되지 않은 경우 환자는 다른 부위에서 TIL의 재절제 및 평가를 받을 수 있습니다.