Trébananib et temsirolimus dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être enlevées par chirurgie

Critère d'intégration:

• COHORTES D'ESCALADE DE DOSE : Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement ou cytologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• COHORTES D'EXTENSION DE DOSE : les patientes doivent être atteintes d'un cancer de l'utérus, d'un cancer du rein ou d'une tumeur carcinoïde histologiquement et/ou cytologiquement confirmés, métastatiques ou non résécables et pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique
• COHORTES D'ESCALADE DE DOSE : Aucune limitation sur le traitement antérieur ; cependant, il doit y avoir un intervalle d'au moins 4 semaines entre le début du traitement à l'étude et toute radiothérapie ou thérapie systémique antérieure, 6 semaines si le dernier traitement comprenait de la carmustine (BCNU) ou de la mitomycine C ; des exceptions peuvent cependant être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose pour la palliation symptomatique ; veuillez contacter le coordinateur de l'étude au bureau central du consortium de phase I de l'hôpital Princess Margaret (PMH) ou l'investigateur principal si des questions se posent sur l'interprétation de ce critère

• COHORTES D'EXTENSION :

  • Cancer de l'utérus : les patientes diagnostiquées avec un cancer de l'utérus seront éligibles à condition qu'elles aient reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie récurrente ou métastatique, sauf si l'investigateur estime que la chimiothérapie cytotoxique est contre-indiquée ; un traitement hormonal préalable sera autorisé ; les agents anti-angiogéniques antérieurs et le traitement antérieur avec des agents ciblant la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-protéine kinase B (AkT)-cible mammifère de la rapamycine (mTOR) ne sont pas autorisés
  • Cancer des cellules rénales : les patients diagnostiqués avec un cancer des cellules rénales (RCC) devront avoir reçu au moins un traitement préalable contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)/récepteur (R) (c.-à-d. bévacizumab, sunitinib et/ou sorafénib) ; un traitement antérieur avec des agents ciblant la voie PI3K-Akt-mTOR n'est pas autorisé

  • Tumeur carcinoïde : les patients diagnostiqués avec une tumeur carcinoïde doivent avoir démontré des signes radiographiques de progression de la maladie dans les six mois précédant l'inscription ; un traitement antérieur et/ou concomitant par un analogue de la somatostatine à action prolongée est autorisé ; si le patient continue à prendre un analogue de la somatostatine à action prolongée, une dose stable pendant >= 2 mois avant l'entrée dans l'étude est requise avec documentation de la progression de la maladie à la dose actuelle ; un traitement antérieur par octréotide radiomarqué est autorisé ; les traitements régionaux antérieurs pour les métastases hépatiques sont autorisés, notamment :

    • Radiothérapie interne sélective (c.-à-d. curiethérapie, embolisation de microsphères radiomarquées, etc.)
    • Chimioembolisation de l'artère hépatique
    • Embolisation de l'artère hépatique
    • Chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique
    • Ablation par radiofréquence
  • Les patients doivent être à plus de 12 semaines des traitements régionaux et présenter une maladie évolutive du foie après le traitement régional ou doivent avoir une maladie mesurable en dehors du foie ; les patients peuvent avoir reçu une ligne antérieure de traitement anti-VEGF/R (par ex. bévacizumab, sunitinib et/ou sorafénib) ; un traitement antérieur avec des agents ciblant la voie PI3K-Akt-mTOR n'est pas autorisé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3,0 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 90 g/L (ou >= 9 g/dL)
• Bilirubine totale =< limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale si aucune métastase hépatique connue ou =< 5 x limite supérieure institutionnelle limite de la normale si métastases hépatiques connues
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou PTT activé (aPTT) =< 1,5 x LSN par intervalle de laboratoire institutionnel et rapport normalisé international (INR) =< 1,5
• Créatinine = < LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine > 40 mL/min par 24 heures (h) de collecte d'urine ou calculée selon la formule de Cockcroft-Gault
• Protéine urinaire =< 30 mg/dL dans l'analyse d'urine ou =< 1 + sur la bandelette réactive, sauf si la protéine quantitative est < 1000 mg dans un échantillon d'urine de 24 h
• Cholestérol total < 400 mg/dL (ou < 10,34 mmol/L)
• Taux de triglycérides sériques < 500 mg/dL (ou < 5,7 mmol/L)
• Pression artérielle généralement bien contrôlée avec une pression artérielle systolique = < 140 mm Hg ET une pression artérielle diastolique = < 90 mm Hg avant l'inscription ; l'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension est autorisée
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 6 mois après la fin de l'AMG386 et/ou de l'administration de temsirolimus ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'AMG386 et/ou de l'administration de temsirolimus
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Antécédents de métastases du système nerveux central
• Antécédents de thromboembolie veineuse ou artérielle dans les 12 mois précédant l'inscription/la randomisation ; les patients nécessitant une anticoagulation continue avec des doses thérapeutiques d'héparine de bas poids moléculaire ou de warfarine sont exclus
• Antécédents de saignement cliniquement significatif dans les 6 mois suivant l'inscription/la randomisation
• Toxicités non résolues d'un traitement systémique antérieur qui sont CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 >= grade 2 en gravité sauf l'alopécie
• Actuellement ou précédemment traité avec AMG 386, ou d'autres molécules qui inhibent les angiopoïétines ou TEK tyrosine kinase, récepteur endothélial (Tie2)
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois précédant l'inscription/la randomisation, y compris infarctus du myocarde, angor instable, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque congestive ou arythmies non contrôlées par des médicaments ambulatoires ou la mise en place d'un dispositif percutané angioplastie coronarienne transluminale/stent
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure
• Interventions chirurgicales mineures, à l'exception de la mise en place d'un dispositif d'accès veineux central tunnelisé dans les 3 jours (7 jours si avec inhibiteur du VEGF) avant la randomisation/le recrutement
• Traitement dans les 30 jours précédant l'inscription avec des modulateurs immunitaires puissants, y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine systémique, le tacrolimus, le sirolimus, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, l'azathioprine, la rapamycine, la thalidomide, la lénalidomide et des modulateurs immunitaires ciblés tels que l'abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumab, alefacept, anakinra, bélatacept (LEA29Y), efalizumab, étanercept, infliximab ou rituximab
• Plaie non cicatrisante, ulcère (y compris gastro-intestinal) ou fracture
• - Sujet ne consentant pas à l'utilisation de précautions contraceptives hautement efficaces (par exemple, méthode à double barrière [c'est-à-dire, préservatif plus diaphragme]) au cours de l'étude et pendant 6 mois après l'administration du dernier médicament à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AMG 386 ou au temsirolimus
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Patients qui n'ont pas encore terminé au moins 21 jours (30 jours pour un traitement antérieur par anticorps monoclonaux) depuis la fin d'autres essais de dispositifs expérimentaux ou de médicaments, ou qui reçoivent actuellement d'autres traitements expérimentaux
• Le temsirolimus est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ; les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AMG 386 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au temsirolimus
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Patients présentant des infiltrats pulmonaires préexistants cliniquement significatifs d'origine inconnue
• Patients porteurs d'un cathéter péritonéal ou pleural à demeure utilisé pour gérer les épanchements malins
• Processus inflammatoire intra-abdominal connu ou ulcération gastro-intestinale grave
• Pas de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois
• Pas de varices gastriques ou oesophagiennes
• Patients atteints de tumeurs intestinales primaires in situ ou d'une maladie récurrente à l'anastomose intestinale