Trebananib og temsirolimus til behandling af patienter med solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• DOSESKALERINGSKOHORTER: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• DOSEKPANSIONSKORTER: Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet livmoderkræft, nyrecellekræft eller carcinoid tumor, som er metastatisk eller ikke-operable, og for hvilke standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• DOSESEKALERINGSKORTER: Ingen begrænsning på tidligere behandling; dog skal der være mindst 4 ugers interval mellem påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og enhver tidligere strålebehandling eller systemisk terapi, 6 uger, hvis det sidste regime omfattede carmustin (BCNU) eller mitomycin C; undtagelser kan dog gøres for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling til symptomatisk palliation; kontakt venligst studiekoordinatoren på Princess Margaret Hospital (PMH) Fase I Consortium Central Office eller hovedefterforskeren, hvis der opstår spørgsmål om fortolkningen af ​​dette kriterium

• UDVIDELSESKOHORTER:

  • Livmoderkræft: Patienter diagnosticeret med livmoderkræft vil være berettiget, forudsat at de har modtaget mindst én tidligere linje af kemoterapi for tilbagevendende eller metastatisk sygdom, medmindre investigator mener, at cytotoksisk kemoterapi er kontraindiceret; forudgående hormonbehandling vil være tilladt; tidligere anti-angiogene midler og forudgående behandling med midler rettet mod phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) - proteinkinase B (AkT) - pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-vejen er ikke tilladt
  • Nyrecellekræft: Patienter diagnosticeret med nyrecellekræft (RCC) skal have modtaget mindst én tidligere anti-vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF)/receptor (R) behandling (dvs. bevacizumab, sunitinib og/eller sorafenib); forudgående behandling med midler rettet mod PI3K-Akt-mTOR-vejen er ikke tilladt

  • Carcinoid tumor: Patienter diagnosticeret med carcinoid tumor skal have demonstreret radiografisk evidens for sygdomsprogression inden for seks måneder før indskrivning; forudgående og/eller samtidig langtidsvirkende somatostatinanalogbehandling er tilladt; hvis patienten fortsættes med en langtidsvirkende somatostatinanalog, kræves en stabil dosis i >= 2 måneder før studiestart med dokumentation for fremadskridende sygdom på nuværende dosis; tidligere radioaktivt mærket octreotidbehandling er tilladt; tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tilladt, herunder:

    • Selektiv intern strålebehandling (dvs. brachyterapi, radioaktivt mærket mikrosfæreembolisering osv.)
    • Hepatisk arterie kemoembolisering
    • Leverarterieembolisering
    • Hepatisk arterie infusion kemoterapi
    • Radiofrekvensablation
  • Patienter skal være > 12 uger fra regionale behandlinger og vise progressiv sygdom i leveren efter regional behandling eller skal have målbar sygdom uden for leveren; patienter kan have modtaget én tidligere linje af anti-VEGF/R-behandling (f.eks. bevacizumab, sunitinib og/eller sorafenib); forudgående behandling med midler rettet mod PI3K-Akt-mTOR-vejen er ikke tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 90 g/l (eller >= 9 g/dL)
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, hvis ingen kendt levermetastase eller =< 5 x institutionel øvre grænse normalgrænse, hvis kendt levermetastase
• Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN pr. institutionelt laboratorieområde og internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5
• Kreatinin =< institutionel ULN ELLER kreatininclearance > 40 ml/min pr. 24 timer (h) urinopsamling eller beregnet efter Cockcroft-Gault-formlen
• Urinprotein =< 30 mg/dL i urinanalyse eller =< 1 + på oliepind, medmindre det kvantitative protein er < 1000 mg i en 24 timers urinprøve
• Total kolesterol < 400 mg/dL (eller < 10,34 mmol/L)
• Serumtriglyceridniveau < 500 mg/dL (eller < 5,7 mmol/L)
• Generelt velkontrolleret blodtryk med systolisk blodtryk =< 140 mm Hg OG diastolisk blodtryk =< 90 mm Hg før tilmelding; brugen af ​​antihypertensiv medicin til at kontrollere hypertension er tilladt
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af AMG386 og/eller temsirolimus administration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af AMG386 og/eller temsirolimus administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om metastaser i centralnervesystemet
• Anamnese med venøs eller arteriel tromboemboli inden for 12 måneder før indskrivning/randomisering; patienter, der har behov for igangværende antikoagulering med terapeutiske doser af lavmolekylært heparin eller warfarin, er udelukket
• Anamnese med klinisk signifikant blødning inden for 6 måneder efter tilmelding/randomisering
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere systemisk behandling, der er almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 4.0 >= grad 2 i sværhedsgrad undtagen alopeci
• Aktuelt eller tidligere behandlet med AMG 386 eller andre molekyler, der hæmmer angiopoietinerne eller TEK tyrosinkinase, endotel (Tie2) receptor
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før indskrivning/randomisering, herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller større perifer vaskulær sygdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, kongestiv hjertesvigt eller arytmier, der ikke kontrolleres af ambulant medicin eller anbringelse af percut transluminal koronar angioplastik/stent
• Større operation inden for 28 dage før indskrivning eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation
• Mindre kirurgiske indgreb, undtagen placering af tunneleret central venøs adgangsenhed inden for 3 dage (7 dage hvis med VEGF-hæmmer) før randomisering/tilmelding
• Behandling inden for 30 dage før optagelse med stærke immunmodulatorer, inklusive men ikke begrænset til systemisk cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, mycophenolatmofetil, methotrexat, azathioprin, rapamycin, thalidomid, lenalidomid og målrettede immunmodulatorer såsom abat-4a-Ig (CTLA-4a-Ig). ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab eller rituximab
• Ikke-helende sår, sår (inklusive gastrointestinale) eller fraktur
• Forsøgsperson, der ikke har givet sit samtykke til brugen af ​​højeffektive præventionsforanstaltninger (f.eks. dobbeltbarrieremetode [dvs. kondom plus mellemgulv]) i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter administration af den sidste undersøgelsesmedicin
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AMG 386 eller temsirolimus
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter, der endnu ikke har afsluttet mindst 21 dage (30 dage for tidligere monoklonalt antistofbehandling), siden de afsluttede andre forsøg med udstyr eller lægemidler, eller som i øjeblikket modtager andre forsøgsbehandlinger
• Temsirolimus er et cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) substrat; patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med AMG 386; disse potentielle risici kan også gælde for temsirolimus
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter med allerede eksisterende klinisk signifikante pulmonale infiltrater af ukendt oprindelse
• Patienter med et indlagt peritonealt eller pleuralt kateter, der bruges til at håndtere maligne effusioner
• Kendt intraabdominal inflammatorisk proces eller alvorlig mave-tarm-ulceration
• Ingen abdominal fistel, mave-tarm-perforation eller intra-abdominal byld inden for de seneste 6 måneder
• Ingen gastriske eller esophageal varicer
• Patienter med primære tarmtumorer in situ eller tilbagevendende sygdom ved tarmanastomose