Trebananib i Temsyrolimus w leczeniu pacjentów z guzami litymi, które dają przerzuty lub których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• KOHORTY ZWIĘKSZANIA DAWKI: Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego standardowe metody lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub są już nieskuteczne
• KOHORTY ZWIĘKSZONE DAWKĄ: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie i (lub) cytologicznie raka macicy, raka nerki lub rakowiaka z przerzutami lub nieoperacyjnego, w przypadku których nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową (CT), obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarką według badania klinicznego
• KOHORTY ZWIĘKSZANIA DAWKI: Brak ograniczeń dotyczących wcześniejszej terapii; jednakże między rozpoczęciem leczenia badanego a jakąkolwiek wcześniejszą radioterapią lub terapią systemową musi upłynąć co najmniej 4-tygodniowa przerwa, 6 tygodni, jeśli ostatni schemat obejmował karmustynę (BCNU) lub mitomycynę C; można jednak zrobić wyjątki w przypadku radioterapii niskodawkowej, która nie ma działania mielosupresyjnego w celu łagodzenia objawów; prosimy o kontakt z koordynatorem badania w Szpitalu Księżnej Małgorzaty (PMH) Faza I Konsorcjum Centrala lub z głównym badaczem, jeśli pojawią się jakiekolwiek pytania dotyczące interpretacji tego kryterium

• KOHORTY ROZSZERZENIA:

  • Rak macicy: pacjentki, u których zdiagnozowano raka macicy, kwalifikują się pod warunkiem, że otrzymały wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii z powodu nawrotu choroby lub przerzutów, chyba że badacz uzna, że ​​chemioterapia cytotoksyczna jest przeciwwskazana; dopuszczalna jest wcześniejsza kuracja hormonalna; wcześniejsze stosowanie środków przeciwangiogennych i wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na szlak 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) – kinazy białkowej B (AkT) – ssaczego celu rapamycyny (mTOR) są niedozwolone
  • Rak nerkowokomórkowy: Pacjenci, u których zdiagnozowano raka nerkowokomórkowego (RCC), będą musieli otrzymać wcześniej co najmniej jeden rzut leczenia przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)/receptorowi (R) (tj. bewacyzumab, sunitynib i/lub sorafenib); wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na szlak PI3K-Akt-mTOR jest niedozwolone

  • Rakowiak: Pacjenci ze zdiagnozowanym rakowiakiem muszą wykazywać radiologiczne dowody progresji choroby w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem; dozwolona jest wcześniejsza i/lub jednoczesna terapia długo działającym analogiem somatostatyny; jeśli pacjent kontynuuje leczenie długo działającym analogiem somatostatyny, wymagana jest stabilna dawka przez >= 2 miesiące przed włączeniem do badania wraz z dokumentacją postępu choroby przy obecnej dawce; dozwolona jest wcześniejsza terapia oktreotydem znakowanym radioaktywnie; dozwolone jest wcześniejsze regionalne leczenie przerzutów do wątroby, w tym:

    • Selektywna radioterapia wewnętrzna (tj. brachyterapia, embolizacja radioznakowanych mikrosfer itp.)
    • Chemoembolizacja tętnicy wątrobowej
    • Embolizacja tętnicy wątrobowej
    • Chemioterapia infuzyjna tętnicy wątrobowej
    • Ablacja częstotliwościami radiowymi
  • Pacjenci muszą mieć więcej niż 12 tygodni od leczenia regionalnego i wykazywać postępującą chorobę wątroby po terapii regionalnej lub muszą mieć mierzalną chorobę poza wątrobą; pacjenci mogli otrzymać wcześniej jedną linię leczenia anty-VEGF/R (np. bewacyzumab, sunitynib i/lub sorafenib); wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na szlak PI3K-Akt-mTOR jest niedozwolone
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 3,0 x 10^9/L
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 90 g/l (lub >= 9 g/dl)
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce, jeśli nie są znane przerzuty do wątroby lub =< 5 x górna granica normy w placówce granica normy, jeśli znane są przerzuty do wątroby
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub PTT po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN na zakres laboratoryjny instytucji i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Kreatynina =< GGN w placówce LUB klirens kreatyniny > 40 ml/min na 24-godzinną (h) zbiórkę moczu lub obliczoną zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta
• Białko w moczu =< 30 mg/dl w badaniu moczu lub =< 1 + na wskaźniku paskowym, chyba że ilościowe białko wynosi < 1000 mg w 24-godzinnej próbce moczu
• Cholesterol całkowity < 400 mg/dl (lub < 10,34 mmol/l)
• Poziom triglicerydów w surowicy < 500 mg/dl (lub < 5,7 mmol/l)
• Ogólnie dobrze kontrolowane ciśnienie krwi ze skurczowym ciśnieniem krwi =< 140 mm Hg ORAZ rozkurczowym ciśnieniem krwi = < 90 mm Hg przed włączeniem; dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontroli nadciśnienia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz 6 miesięcy po zakończeniu podawania AMG386 i (lub) temsyrolimusu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania AMG386 i/lub temsyrolimusu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego
• Historia żylnej lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem/randomizacją; wykluczeni są pacjenci wymagający ciągłego leczenia przeciwzakrzepowego z zastosowaniem terapeutycznych dawek heparyny drobnocząsteczkowej lub warfaryny
• Historia klinicznie istotnego krwawienia w ciągu 6 miesięcy od włączenia/randomizacji
• Nierozwiązane toksyczności po wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, które są zgodne z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0 >= stopnia 2 nasilenia, z wyjątkiem łysienia
• Obecnie lub wcześniej leczony AMG 386 lub innymi cząsteczkami, które hamują angiopoetyny lub kinazę tyrozynową TEK, receptor śródbłonka (Tie2)
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem/randomizacją, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego, udar naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zastoinowa niewydolność serca lub arytmie niekontrolowane przez leczenie ambulatoryjne lub założenie przezskórnej śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa/stent
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji
• Drobne zabiegi chirurgiczne, z wyjątkiem umieszczenia tunelizowanego centralnego dostępu żylnego w ciągu 3 dni (7 dni w przypadku inhibitora VEGF) przed randomizacją/włączeniem
• Leczenie w ciągu 30 dni przed włączeniem silnymi modulatorami układu odpornościowego, w tym między innymi ogólnoustrojową cyklosporyną, takrolimusem, syrolimusem, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, azatiopryną, rapamycyną, talidomidem, lenalidomidem i ukierunkowanymi modulatorami układu odpornościowego, takimi jak abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliksymab lub rytuksymab
• Niegojąca się rana, wrzód (w tym żołądkowo-jelitowy) lub złamanie
• Uczestnik nie wyraża zgody na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych (np. metody podwójnej bariery [tj. prezerwatywy i diafragmy]) w trakcie badania i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniego badanego leku
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AMG 386 lub temsyrolimusu
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci, u których nie upłynęło jeszcze co najmniej 21 dni (30 dni w przypadku wcześniejszej terapii przeciwciałami monoklonalnymi) od zakończenia badań nad innym eksperymentalnym urządzeniem lub lekiem lub którzy obecnie otrzymują inne eksperymentalne leczenie
• Temsyrolimus jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AMG 386; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć temsyrolimusu
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci z istniejącymi wcześniej klinicznie istotnymi naciekami w płucach o nieznanym pochodzeniu
• Pacjenci z założonym na stałe cewnikiem do otrzewnej lub opłucnej, który jest stosowany do leczenia wysięków złośliwych
• Znany proces zapalny w jamie brzusznej lub poważne owrzodzenie przewodu pokarmowego
• Brak przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Żadnych żylaków żołądka ani przełyku
• Pacjenci z pierwotnymi guzami jelita in situ lub nawrotami choroby w zespoleniu jelita