Trebananib a temsirolimus při léčbě pacientů se solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• KOHORTY S ESKALACÍ DÁVKY: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
• KOHORTY DÁVKOVÉ EXPANZE: Pacientky musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou rakovinu dělohy, rakovinu ledvinových buněk nebo karcinoidní tumor, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• KOHORTY S ESKALACÍ DÁVKY: Bez omezení předchozí terapie; mezi zahájením studijní léčby a jakoukoli předchozí radioterapií nebo systémovou terapií však musí být alespoň 4týdenní interval, 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval karmustin (BCNU) nebo mitomycin C; lze však učinit výjimky pro nízkodávkovou nemyelosupresivní radioterapii pro symptomatickou paliaci; v případě jakýchkoli dotazů ohledně výkladu tohoto kritéria kontaktujte prosím koordinátora studie v ústředí konsorcia fáze I v nemocnici Princess Margaret Hospital (PMH) fáze I nebo hlavního výzkumníka

• ROZŠIŘOVACÍ KOHORY:

  • Rakovina dělohy: Pacientky s diagnózou rakoviny dělohy budou způsobilé za předpokladu, že podstoupily alespoň jednu předchozí linii chemoterapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění, pokud zkoušející nemá pocit, že cytotoxická chemoterapie je kontraindikována; předchozí hormonální léčba bude povolena; předchozí antiangiogenní látky a předchozí léčba látkami cílícími na dráhu fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K)-proteinkinázy B (AkT)-savčí cíl rapamycinu (mTOR) nejsou povoleny
  • Rakovina ledvinových buněk: U pacientů s diagnózou rakoviny ledvin (RCC) se bude vyžadovat, aby podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu liniovým antivaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF)/receptorem (R) (tj. bevacizumab, sunitinib a/nebo sorafenib); předchozí léčba látkami cílenými na dráhu PI3K-Akt-mTOR není povolena

  • Karcinoidní tumor: Pacienti s diagnózou karcinoidního tumoru musí mít rentgenový průkaz progrese onemocnění během šesti měsíců před zařazením do studie; předchozí a/nebo současná léčba analogy somatostatinu s dlouhodobým účinkem je povolena; pokud pacient pokračuje v léčbě dlouhodobě působícím analogem somatostatinu, je vyžadována stabilní dávka >= 2 měsíce před vstupem do studie s dokumentací progresivního onemocnění na současné dávce; předchozí léčba radioaktivně značeným oktreotidem je povolena; předchozí regionální léčba jaterních metastáz je povolena, včetně:

    • Selektivní vnitřní radiační terapie (tj. brachyterapie, radioaktivně značená embolizace mikrokuliček atd.)
    • Chemoembolizace jaterních tepen
    • Embolizace jaterní tepny
    • Infuzní chemoterapie jaterních tepen
    • Radiofrekvenční ablace
  • Pacienti musí být > 12 týdnů od regionální léčby a musí vykazovat progresivní onemocnění jater po regionální terapii nebo musí mít měřitelné onemocnění mimo játra; pacienti mohli dostat jednu předchozí linii léčby anti-VEGF/R (např. bevacizumab, sunitinib a/nebo sorafenib); předchozí léčba látkami cílenými na dráhu PI3K-Akt-mTOR není povolena
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3,0 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/l (nebo >= 9 g/dl)
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou známy žádné jaterní metastázy nebo =< 5 x institucionální horní hranice normálu, pokud je známa metastáza v játrech
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN na ústavní laboratorní rozsah a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Kreatinin =< ústavní ULN NEBO clearance kreatininu > 40 ml/min za 24 hodin (h) sběr moči nebo vypočtený podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Protein v moči =< 30 mg/dl při analýze moči nebo =< 1 + na měrce, pokud kvantitativní protein není < 1000 mg ve vzorku moči za 24 hodin
• Celkový cholesterol < 400 mg/dl (nebo < 10,34 mmol/l)
• Hladina triglyceridů v séru < 500 mg/dl (nebo < 5,7 mmol/l)
• Obecně dobře kontrolovaný krevní tlak se systolickým krevním tlakem = < 140 mm Hg A diastolickým krevním tlakem = < 90 mm Hg před zařazením; použití antihypertenzních léků ke kontrole hypertenze je povoleno
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání AMG386 a/nebo temsirolimu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání AMG386 a/nebo temsirolimu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Metastázy centrálního nervového systému v anamnéze
• Venózní nebo arteriální tromboembolismus v anamnéze během 12 měsíců před zařazením/randomizací; pacienti vyžadující pokračující antikoagulaci s terapeutickými dávkami nízkomolekulárního heparinu nebo warfarinu jsou vyloučeni
• Anamnéza klinicky významného krvácení do 6 měsíců od zařazení/randomizace
• Nevyřešené toxicity z předchozí systémové léčby, které jsou Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 >= stupeň 2 závažnosti kromě alopecie
• V současné době nebo dříve léčeno AMG 386 nebo jinými molekulami, které inhibují angiopoetiny nebo TEK tyrosinkinázu, endoteliální (Tie2) receptor
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců před zařazením/randomizací, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, onemocnění periferních cév stupně 2 nebo vyšší, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, městnavé srdeční selhání nebo arytmie nekontrolované ambulantní medikací nebo umístěním perkutánní transluminální koronární angioplastika/stent
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením nebo se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku
• Drobné chirurgické zákroky, kromě umístění tunelového centrálního žilního přístupového zařízení během 3 dnů (7 dnů, pokud s inhibitorem VEGF) před randomizací/zařazením
• Léčba během 30 dnů před zařazením do studie pomocí silných imunitních modulátorů, včetně, ale bez omezení, systémového cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, mykofenolát mofetilu, methotrexátu, azathioprinu, rapamycinu, thalidomidu, lenalidomidu a cílených imunitních modulátorů, jako je abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab nebo rituximab
• Nehojící se rána, vřed (včetně gastrointestinálního) nebo zlomenina
• Subjekt nesouhlasící s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření (např. metoda s dvojitou bariérou [tj. kondom plus bránice]) v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední studované medikace
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AMG 386 nebo temsirolimus
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dosud neukončili alespoň 21 dní (30 dní pro předchozí terapii monoklonálními protilátkami) od ukončení jiných testovaných zařízení nebo studií léků nebo kteří v současné době dostávají jinou hodnocenou léčbu
• Temsirolimus je substrát cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AMG 386; tato potenciální rizika se mohou týkat také temsirolimu
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Pacienti s již existujícími klinicky významnými plicními infiltráty neznámého původu
• Pacienti se zavedeným peritoneálním nebo pleurálním katétrem, který se používá k léčbě maligních výpotků
• Známý nitrobřišní zánětlivý proces nebo závažná gastrointestinální ulcerace
• Žádná břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během posledních 6 měsíců
• Žádné žaludeční nebo jícnové varixy
• Pacienti s primárními střevními nádory in situ nebo rekurentním onemocněním při anastomóze střev