Trebananib e Temsirolimus no tratamento de pacientes com tumores sólidos que são metastáticos ou não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• COORTES DE ESCALADA DE DOSE: Os pacientes devem ter malignidade histológica ou citologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• COORTES DE EXPANSÃO DE DOSE: Os pacientes devem ter câncer uterino, câncer de células renais ou tumor carcinoide metastático ou irressecável confirmado histologicamente e/ou citologicamente e para os quais medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• COORTES DE ESCALADA DE DOSE: Sem limitação na terapia anterior; no entanto, deve haver um intervalo de pelo menos 4 semanas entre o início do tratamento do estudo e qualquer radioterapia ou terapia sistêmica anterior, 6 semanas se o último regime incluiu carmustina (BCNU) ou mitomicina C; exceções podem ser feitas, no entanto, para radioterapia não mielossupressora de baixa dose para paliação sintomática; entre em contato com o coordenador do estudo no Escritório Central do Consórcio Fase I do Princess Margaret Hospital (PMH) ou com o investigador principal se surgir alguma dúvida sobre a interpretação deste critério

• COORTES DE EXPANSÃO:

  • Câncer uterino: Pacientes diagnosticados com câncer uterino serão elegíveis desde que tenham recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para doença metastática ou recorrente, a menos que o investigador ache que a quimioterapia citotóxica é contraindicada; tratamento hormonal prévio será permitido; agentes antiangiogênicos anteriores e tratamento prévio com agentes direcionados à via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) - proteína quinase B (AkT) - alvo mamífero da rapamicina (mTOR) não são permitidos
  • Câncer de células renais: Os pacientes diagnosticados com câncer de células renais (RCC) deverão ter recebido pelo menos uma linha anterior de tratamento anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor (R) (ou seja, bevacizumabe, sunitinibe e/ou sorafenibe); tratamento prévio com agentes direcionados à via PI3K-Akt-mTOR não é permitido

  • Tumor carcinóide: Os pacientes diagnosticados com tumor carcinóide devem ter demonstrado evidência radiográfica de progressão da doença dentro de seis meses antes da inscrição; terapia prévia e/ou concomitante com análogo de somatostatina de ação prolongada é permitida; se o paciente continuar com um análogo de somatostatina de ação prolongada, uma dose estável por >= 2 meses antes da entrada no estudo é necessária com documentação de doença progressiva na dose atual; terapia prévia com octreotida radiomarcada é permitida; tratamentos regionais anteriores para metástase hepática são permitidos, incluindo:

    • Radioterapia interna seletiva (ou seja, braquiterapia, embolização de microesferas radiomarcadas, etc.)
    • Quimioembolização da Artéria Hepática
    • Embolização da artéria hepática
    • Quimioterapia infusional da artéria hepática
    • Remoção por radiofrequência
  • Os pacientes devem ter > 12 semanas de tratamentos regionais e apresentar doença progressiva no fígado após a terapia regional ou devem ter doença mensurável fora do fígado; os pacientes podem ter recebido uma linha anterior de tratamento anti-VEGF/R (por exemplo, bevacizumabe, sunitinibe e/ou sorafenibe); tratamento prévio com agentes direcionados à via PI3K-Akt-mTOR não é permitido
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3,0 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 90 g/L (ou >= 9 g/dL)
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x limite superior institucional do normal se não houver metástase hepática conhecida ou =< 5 x limite superior institucional limite de normal se metástase hepática conhecida
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) =< 1,5 x LSN por intervalo de laboratório institucional e razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Creatinina =< LSN institucional OU depuração de creatinina > 40 mL/min por 24 horas (h) coleta de urina ou calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Proteína urinária =< 30 mg/dL no exame de urina ou =< 1 + na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja < 1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas
• Colesterol total < 400 mg/dL (ou < 10,34 mmol/L)
• Nível sérico de triglicerídeos < 500 mg/dL (ou < 5,7 mmol/L)
• Pressão arterial geralmente bem controlada com pressão arterial sistólica = < 140 mm Hg E pressão arterial diastólica = < 90 mm Hg antes da inscrição; o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da hipertensão é permitido
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de AMG386 e/ou temsirolimus; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de AMG386 e/ou temsirolimus
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de metástases do sistema nervoso central
• História de tromboembolismo venoso ou arterial nos 12 meses anteriores à inclusão/randomização; pacientes que necessitam de anticoagulação contínua com dosagens terapêuticas de heparina de baixo peso molecular ou varfarina são excluídos
• Histórico de sangramento clinicamente significativo dentro de 6 meses após a inscrição/randomização
• Toxicidades não resolvidas de terapia sistêmica anterior que são critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 4.0 >= grau 2 em gravidade, exceto alopecia
• Atualmente ou previamente tratados com AMG 386, ou outras moléculas que inibem as angiopoietinas ou TEK tirosina quinase, receptor endotelial (Tie2)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da inscrição/randomização, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, grau 2 ou maior doença vascular periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial ou colocação de percutânea angioplastia coronária transluminal/stent
• Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da inscrição ou ainda se recuperando de cirurgia anterior
• Procedimentos cirúrgicos menores, exceto colocação de dispositivo de acesso venoso central em túnel dentro de 3 dias (7 dias se com inibidor de VEGF) antes da randomização/inscrição
• Tratamento dentro de 30 dias antes da inscrição com moduladores imunológicos fortes, incluindo, entre outros, ciclosporina sistêmica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetil, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida, lenalidomida e moduladores imunológicos direcionados, como abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumabe, alefacepte, anakinra, belatacepte (LEA29Y), efalizumabe, etanercepte, infliximabe ou rituximabe
• Ferida que não cicatriza, úlcera (incluindo gastrointestinal) ou fratura
• Sujeito que não consentiu com o uso de precauções contraceptivas altamente eficazes (por exemplo, método de dupla barreira [isto é, preservativo mais diafragma]) durante o curso do estudo e por 6 meses após a administração do último medicamento do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AMG 386 ou temsirolimus
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que ainda não completaram pelo menos 21 dias (30 dias para terapia de anticorpo monoclonal anterior) desde o término de outros testes experimentais de dispositivos ou medicamentos, ou que estão atualmente recebendo outros tratamentos investigativos
• O temsirolimus é um substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4); pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 são inelegíveis
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AMG 386; esses riscos potenciais também podem se aplicar ao temsirolimus
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes com infiltrados pulmonares clinicamente significativos pré-existentes de origem desconhecida
• Pacientes com cateter peritoneal ou pleural de demora usado para controlar derrames malignos
• Processo inflamatório intra-abdominal conhecido ou ulceração gastrointestinal grave
• Sem fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses
• Sem varizes gástricas ou esofágicas
• Pacientes com tumores intestinais primários in situ ou doença recorrente na anastomose intestinal