Trebananib e temsirolimus nel trattamento di pazienti con tumori solidi che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• COORTI DI DOSE ESCALATION: I pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• COORTI DI ESPANSIONE DELLA DOSE: I pazienti devono avere un tumore uterino confermato istologicamente e/o citologicamente, carcinoma renale o tumore carcinoide metastatico o non resecabile e per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• COORTI DI DOSE ESCALATION: Nessuna limitazione sulla terapia precedente; tuttavia, deve esserci un intervallo di almeno 4 settimane tra l'inizio del trattamento in studio e qualsiasi precedente radioterapia o terapia sistemica, 6 settimane se l'ultimo regime comprendeva carmustina (BCNU) o mitomicina C; tuttavia, possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio per palliativi sintomatici; si prega di contattare il coordinatore dello studio presso l'ufficio centrale del consorzio di fase I del Princess Margaret Hospital (PMH) o il ricercatore principale in caso di domande sull'interpretazione di questo criterio

• COORTI DI ESPANSIONE:

  • Cancro uterino: i pazienti con diagnosi di cancro uterino saranno ammissibili a condizione che abbiano ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia per malattia ricorrente o metastatica a meno che lo sperimentatore ritenga che la chemioterapia citotossica sia controindicata; sarà consentito un precedente trattamento ormonale; non sono consentiti precedenti agenti anti-angiogenici e precedenti trattamenti con agenti mirati alla via della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)-proteina chinasi B (AkT)- target dei mammiferi della rapamicina (mTOR)
  • Cancro a cellule renali: i pazienti con diagnosi di carcinoma a cellule renali (RCC) dovranno aver ricevuto almeno un precedente trattamento anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)/recettore (R) (ad es. bevacizumab, sunitinib e/o sorafenib); non è consentito il trattamento precedente con agenti mirati alla via PI3K-Akt-mTOR

  • Tumore carcinoide: i pazienti con diagnosi di tumore carcinoide devono aver dimostrato evidenza radiografica della progressione della malattia entro sei mesi prima dell'arruolamento; è consentita una precedente e/o concomitante terapia con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione; se il paziente continua con un analogo della somatostatina a lunga durata d'azione, è richiesta una dose stabile per >= 2 mesi prima dell'ingresso nello studio con documentazione della progressione della malattia alla dose attuale; è consentita una precedente terapia con octreotide radiomarcato; sono consentiti precedenti trattamenti regionali per le metastasi epatiche, tra cui:

    • Radioterapia interna selettiva (es. brachiterapia, embolizzazione di microsfere radiomarcate, ecc.)
    • Chemioembolizzazione dell'arteria epatica
    • Embolizzazione dell'arteria epatica
    • Chemioterapia infusionale dell'arteria epatica
    • Ablazione con radiofrequenza
  • I pazienti devono essere > 12 settimane dai trattamenti regionali e mostrare una malattia epatica progressiva dopo la terapia regionale o devono avere una malattia misurabile al di fuori del fegato; i pazienti possono aver ricevuto una precedente linea di trattamento anti-VEGF/R (ad es. bevacizumab, sunitinib e/o sorafenib); non è consentito il trattamento precedente con agenti mirati alla via PI3K-Akt-mTOR
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3,0 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 90 g/L (o >= 9 g/dL)
• Bilirubina totale = < limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale della norma se non sono note metastasi epatiche o =< 5 x limite superiore istituzionale limite di metastasi epatiche normali se note
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) =< 1,5 x ULN per intervallo di laboratorio istituzionale e rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5
• Creatinina = < ULN istituzionale O clearance della creatinina > 40 mL/min per 24 ore (h) raccolta delle urine o calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Proteina urinaria =< 30 mg/dL nell'analisi delle urine o =< 1 + su dipstick, a meno che la proteina quantitativa non sia < 1000 mg in un campione di urina delle 24 ore
• Colesterolo totale < 400 mg/dL (o < 10,34 mmol/L)
• Livello sierico di trigliceridi < 500 mg/dL (o < 5,7 mmol/L)
• Pressione sanguigna generalmente ben controllata con pressione sanguigna sistolica = < 140 mm Hg E pressione sanguigna diastolica = < 90 mm Hg prima dell'arruolamento; è consentito l'uso di farmaci antipertensivi per il controllo dell'ipertensione
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di AMG386 e/o temsirolimus; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di AMG386 e/o temsirolimus
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di metastasi del sistema nervoso centrale
• Storia di tromboembolia venosa o arteriosa entro 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione; sono esclusi i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante continua con dosaggi terapeutici di eparina a basso peso molecolare o warfarin
• Storia di sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi dall'arruolamento/randomizzazione
• Tossicità irrisolte da precedente terapia sistemica che sono Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 >= grado 2 di gravità eccetto alopecia
• Attualmente o precedentemente trattati con AMG 386 o altre molecole che inibiscono le angiopoietine o il recettore tirosina chinasi TEK, endoteliale (Tie2)
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali o posizionamento di angioplastica coronarica transluminale/stent
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico
• Interventi chirurgici minori, ad eccezione del posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale tunnellizzato entro 3 giorni (7 giorni se con inibitore VEGF) prima della randomizzazione/arruolamento
• Trattamento entro 30 giorni prima dell'arruolamento con forti immunomodulatori, inclusi ma non limitati a ciclosporina sistemica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetile, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomide, lenalidomide e immunomodulatori mirati come abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab o rituximab
• Ferita non cicatrizzante, ulcera (inclusa quella gastrointestinale) o frattura
• Soggetto che non acconsente all'uso di precauzioni contraccettive altamente efficaci (ad esempio, metodo a doppia barriera [vale a dire, preservativo più diaframma]) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultimo farmaco in studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AMG 386 o al temsirolimus
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che non hanno ancora completato almeno 21 giorni (30 giorni per la precedente terapia con anticorpi monoclonali) dalla conclusione di altri dispositivi sperimentali o sperimentazioni farmacologiche o che stanno attualmente ricevendo altri trattamenti sperimentali
• Temsirolimus è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AMG 386; questi potenziali rischi possono valere anche per temsirolimus
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti con preesistenti infiltrati polmonari clinicamente significativi di origine sconosciuta
• Pazienti con un catetere peritoneale o pleurico a permanenza utilizzato per gestire i versamenti maligni
• Processo infiammatorio intra-addominale noto o grave ulcerazione gastrointestinale
• Nessuna fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi
• Non varici gastriche o esofagee
• Pazienti con tumori intestinali primari in situ o malattia ricorrente all'anastomosi intestinale