Trebananib 和替西罗莫司治疗转移性或无法通过手术切除的实体瘤患者

纳入标准：

• 剂量递增队列：患者必须有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 剂量扩展队列：患者必须患有经组织学和/或细胞学证实的转移性或不可切除的子宫癌、肾细胞癌或类癌，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 20 mm 或>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
• 剂量递增队列：对既往治疗没有限制；但是，开始研究治疗与任何先前的放疗或全身治疗之间必须至少间隔 4 周，如果最后一个方案包括卡莫司汀 (BCNU) 或丝裂霉素 C，则间隔 6 周；但是，对于为缓解症状而进行的低剂量、非骨髓抑制性放疗，可能会有例外；如果对该标准的解释有任何疑问，请联系玛格丽特公主医院 (PMH) I 期联盟中央办公室的研究协调员或首席研究员

• 扩展队列：

  • 子宫癌：被诊断患有子宫癌的患者将符合资格，前提是他们已经接受过至少一种针对复发性或转移性疾病的化疗，除非研究者认为细胞毒性化疗是禁忌的；允许预先进行激素治疗；不允许既往使用抗血管生成剂和既往使用靶向磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AkT)-哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路的药物进行治疗
  • 肾细胞癌：被诊断患有肾细胞癌 (RCC) 的患者将需要接受至少一种先前的抗血管内皮生长因子 (VEGF)/受体 (R) 治疗（即 贝伐珠单抗、舒尼替尼和/或索拉非尼）；不允许预先使用靶向 PI3K-Akt-mTOR 通路的药物进行治疗

  • 类癌瘤：被诊断为类癌瘤的患者必须在入组前六个月内证明有疾病进展的影像学证据；允许先前和/或同时进行长效生长抑素类似物治疗；如果患者继续使用长效生长抑素类似物，则需要在进入研究前稳定剂量 >= 2 个月，并记录当前剂量的进展性疾病；允许事先进行放射性标记的奥曲肽治疗；允许先前对肝转移进行局部治疗，包括：

    • 选择性内部放射治疗（即 近距离放射治疗、放射性标记微球栓塞等）
    • 肝动脉化疗栓塞
    • 肝动脉栓塞
    • 肝动脉灌注化疗
    • 射频消融
  • 患者必须超过 12 周进行区域治疗，并且在区域治疗后显示出肝脏进行性疾病，或者必须在肝脏外有可测量的疾病；患者可能已经接受过一线抗 VEGF/R 治疗（例如 贝伐珠单抗、舒尼替尼和/或索拉非尼）；不允许预先使用靶向 PI3K-Akt-mTOR 通路的药物进行治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 预期寿命超过 12 周
• 白细胞 >= 3.0 x 10^9/L
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 90 g/L（或 >= 9 g/dL）
• 总胆红素 =< 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限（如果没有已知肝转移）或 =< 5 x 机构上限已知肝转移的正常限度
• 部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化 PTT (aPTT) =< 1.5 x ULN 每个机构实验室范围和国际标准化比值 (INR) =< 1.5
• 肌酐 =< 机构 ULN 或肌酐清除率 > 40 mL/min 每 24 小时 (h) 尿液收集或根据 Cockcroft-Gault 公式计算
• 尿液分析中的尿蛋白 =< 30 mg/dL 或试纸上 =< 1 +，除非 24 小时尿样中的定量蛋白 < 1000 mg
• 总胆固醇 < 400 mg/dL（或 < 10.34 mmol/L）
• 血清甘油三酯水平 < 500 mg/dL（或 < 5.7 mmol/L）
• 入组前血压总体控制良好，收缩压 =< 140 mm Hg 且舒张压 = < 90 mm Hg；允许使用抗高血压药物来控制高血压
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及完成 AMG386 和/或替西罗莫司给药后 6 个月使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 AMG386 和/或替西罗莫司给药后 6 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 中枢神经系统转移病史
• 入组/随机分组前 12 个月内有静脉或动脉血栓栓塞史；排除需要使用治疗剂量的低分子肝素或华法林进行持续抗凝的患者
• 入组/随机分组后 6 个月内有临床意义的出血史
• 先前全身治疗未解决的毒性是不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 4.0 >= 严重程度为 2 级，脱发除外
• 目前或以前用 AMG 386 或其他抑制血管生成素或 TEK 酪氨酸激酶、内皮 (Tie2) 受体的分子治疗
• 入组/随机化前 12 个月内有临床意义的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、2 级或更严重的外周血管疾病、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭或门诊药物或经皮插管放置无法控制的心律失常腔内冠状动脉成形术/支架
• 入组前 28 天内进行过大手术或仍在从之前的手术中恢复
• 小手术，除了在随机化/登记前 3 天内（如果使用 VEGF 抑制剂则为 7 天）放置隧道式中央静脉通路装置
• 入组前 30 天内使用强免疫调节剂进行治疗，包括但不限于全身性环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷帕霉素、沙利度胺、来那度胺和靶向免疫调节剂，如阿巴西普 (CTLA-4-Ig) )、adalimumab、alefacept、anakinra、belatacept (LEA29Y)、efalizumab、etanercept、infliximab 或 rituximab
• 伤口不愈合、溃疡（包括胃肠道）或骨折
• 受试者在研究过程中和最后一次研究药物给药后 6 个月内不同意使用高效避孕措施（例如，双屏障方法 [即避孕套加隔膜]）
• 归因于与 AMG 386 或替西罗莫司具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者
• 自结束其他研究性设备或药物试验后至少 21 天（之前的单克隆抗体治疗为 30 天）或目前正在接受其他研究性治疗的患者
• Temsirolimus 是一种细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 底物；接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 AMG 386 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于替西罗莫司
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
• 先前存在临床意义不明的肺部浸润的患者
• 留置腹膜或胸膜导管用于治疗恶性积液的患者
• 已知的腹腔内炎症过程或严重的胃肠道溃疡
• 近6个月内无腹瘘、消化道穿孔、腹腔内脓肿
• 没有胃或食道静脉曲张
• 原发性肠原位肿瘤或肠吻合时疾病复发的患者