Trebananib och Temsirolimus vid behandling av patienter med solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• DOSEKALERINGSKOHORTER: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• DOSEXPANSIONSKOHORTER: Patienter måste ha histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad livmodercancer, njurcellscancer eller karcinoidtumör som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• DOSEKALATIONKOHORTER: Ingen begränsning av tidigare behandling; dock måste det vara minst ett 4 veckors intervall mellan påbörjande av studiebehandling och eventuell tidigare strålbehandling eller systemisk behandling, 6 veckor om den sista kuren inkluderade karmustin (BCNU) eller mitomycin C; undantag kan dock göras för lågdos, icke-myelosuppressiv strålbehandling för symptomatisk palliation; vänligen kontakta studiekoordinatorn vid Princess Margaret Hospital (PMH) Fas I Consortium Central Office eller huvudutredaren om några frågor uppstår om tolkningen av detta kriterium

• EXPANSIONSKORTER:

  • Livmodercancer: Patienter som diagnostiserats med livmodercancer kommer att vara berättigade förutsatt att de har fått minst en tidigare linje av kemoterapi för återkommande eller metastaserande sjukdom om inte utredaren anser att cytotoxisk kemoterapi är kontraindicerat; tidigare hormonbehandling kommer att tillåtas; tidigare anti-angiogena medel och tidigare behandling med medel som riktar sig mot fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) - proteinkinas B (AkT) - däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-vägen är inte tillåtna
  • Njurcellscancer: Patienter som diagnostiserats med njurcellscancer (RCC) måste ha fått minst en tidigare antivaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)/receptor (R) behandling (dvs. bevacizumab, sunitinib och/eller sorafenib); Tidigare behandling med medel som riktar sig till PI3K-Akt-mTOR-vägen är inte tillåten

  • Karcinoid tumör: Patienter som diagnostiserats med karcinoid tumör måste ha visat radiografiska tecken på sjukdomsprogression inom sex månader före inskrivningen; tidigare och/eller samtidig långverkande somatostatinanalogbehandling är tillåten; om patienten fortsätter med en långverkande somatostatinanalog krävs en stabil dos i >= 2 månader innan studiestart med dokumentation av progressiv sjukdom vid aktuell dos; tidigare radiomärkt oktreotidterapi är tillåten; tidigare regionala behandlingar för levermetastaser är tillåtna inklusive:

    • Selektiv intern strålbehandling (dvs. brachyterapi, radioaktivt märkt mikrosfäremboli, etc)
    • Kemoembolisering av leverartären
    • Leverartärembolisering
    • Kemoterapi för infusion av leverartären
    • Radiofrekvensablation
  • Patienter måste vara > 12 veckor från regionala behandlingar och visa progressiv sjukdom i levern efter regional terapi eller måste ha en mätbar sjukdom utanför levern; patienter kan ha fått en tidigare linje av anti-VEGF/R-behandling (t.ex. bevacizumab, sunitinib och/eller sorafenib); Tidigare behandling med medel som riktar sig till PI3K-Akt-mTOR-vägen är inte tillåten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/L (eller >= 9 g/dL)
• Totalt bilirubin =< institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om ingen känd levermetastaser eller =< 5 x institutionell övre normalgräns gräns för normal om känd levermetastasering
• Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN per institutionellt laboratorieintervall och internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
• Kreatinin =< institutionell ULN ELLER kreatininclearance > 40 ml/min per 24 timmar (h) urininsamling eller beräknat enligt Cockcroft-Gaults formel
• Urinprotein =< 30 mg/dL vid urinanalys eller =< 1 + på oljesticka, om inte det kvantitativa proteinet är < 1000 mg i ett 24 timmars urinprov
• Totalt kolesterol < 400 mg/dL (eller < 10,34 mmol/L)
• Serumtriglyceridnivå < 500 mg/dL (eller < 5,7 mmol/L)
• Generellt välkontrollerat blodtryck med systoliskt blodtryck =< 140 mm Hg OCH diastoliskt blodtryck =< 90 mm Hg före inskrivning; Användning av blodtryckssänkande läkemedel för att kontrollera hypertoni är tillåten
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av AMG386 och/eller temsirolimus; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av AMG386 och/eller temsirolimus
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Historik om metastaser i centrala nervsystemet
• Anamnes på venös eller arteriell tromboembolism inom 12 månader före inskrivning/randomisering; patienter som behöver pågående antikoagulering med terapeutiska doser av lågmolekylärt heparin eller warfarin är uteslutna
• Historik med kliniskt signifikant blödning inom 6 månader efter inskrivning/randomisering
• Olösta toxiciteter från tidigare systemisk terapi som är Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 >= grad 2 i svårighetsgrad förutom alopeci
• För närvarande eller tidigare behandlad med AMG 386, eller andra molekyler som hämmar angiopoietin eller TEK tyrosinkinas, endotel (Tie2) receptor
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader före inskrivning/randomisering, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, kongestiv hjärtsvikt eller arytmier som inte kontrolleras av poliklinisk medicinering eller placering av percut transluminal koronar angioplastik/stent
• Större operation inom 28 dagar före inskrivning eller fortfarande återhämta sig från tidigare operation
• Mindre kirurgiska ingrepp, förutom placering av tunnelförsedd enhet för central venåtkomst inom 3 dagar (7 dagar om med VEGF-hämmare) före randomisering/registrering
• Behandling inom 30 dagar före inskrivningen med starka immunmodulatorer, inklusive men inte begränsat till systemiskt cyklosporin, takrolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, metotrexat, azatioprin, rapamycin, talidomid, lenalidomid och riktade immunmodulatorer som abat-4a-Ig (CTLA-4a-Ig). ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab eller rituximab
• Icke läkande sår, sår (inklusive gastrointestinala) eller fraktur
• Försöksperson som inte samtycker till användningen av högeffektiva preventivmedel (t.ex. dubbelbarriärmetoden [d.v.s. kondom plus diafragma]) under studiens gång och i 6 månader efter administrering av det senaste studieläkemedlet
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AMG 386 eller temsirolimus
• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter som ännu inte har avslutat minst 21 dagar (30 dagar för tidigare monoklonal antikroppsbehandling) sedan de avslutade andra prövningar av utrustning eller läkemedel, eller som för närvarande får andra prövningsbehandlingar
• Temsirolimus är ett cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) substrat; patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med AMG 386; dessa potentiella risker kan även gälla temsirolimus
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Patienter med redan existerande kliniskt signifikanta lunginfiltrat av okänt ursprung
• Patienter med en innestående peritoneal eller pleural kateter som används för att hantera maligna utgjutningar
• Känd intraabdominal inflammatorisk process eller allvarlig gastrointestinal sårbildning
• Ingen bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess under de senaste 6 månaderna
• Inga mag- eller esofagusvaricer
• Patienter med primära tarmtumörer in situ eller återkommande sjukdom vid tarmanastomos