Trebananib en temsirolimus bij de behandeling van patiënten met solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• DOSIS ESCALATIE COHORTEN: Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• COHORTEN VOOR DOSISUITBREIDING: Patiënten moeten histologisch en/of cytologisch bevestigde baarmoederkanker, niercelkanker of carcinoïdtumor hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• DOSIS ESCALATIE COHORTEN: Geen beperking op eerdere therapie; er moet echter een interval van ten minste 4 weken zijn tussen het begin van de studiebehandeling en eventuele eerdere radiotherapie of systemische therapie, 6 weken als het laatste regime carmustine (BCNU) of mitomycine C omvatte; er kunnen echter uitzonderingen worden gemaakt voor laaggedoseerde, niet-myelosuppressieve radiotherapie voor symptomatische palliatie; neem contact op met de onderzoekscoördinator van het Princess Margaret Hospital (PMH) Phase I Consortium Central Office of de hoofdonderzoeker als er vragen zijn over de interpretatie van dit criterium

• UITBREIDING COHORTEN:

  • Baarmoederkanker: Patiënten met de diagnose baarmoederkanker komen in aanmerking op voorwaarde dat ze ten minste één eerdere lijn chemotherapie hebben gekregen voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte, tenzij de onderzoeker van mening is dat cytotoxische chemotherapie gecontra-indiceerd is; voorafgaande hormonale behandeling is toegestaan; eerdere anti-angiogene middelen en eerdere behandeling met middelen gericht op fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-proteïnekinase B (AkT)- zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-route zijn niet toegestaan
  • Niercelkanker: Patiënten bij wie niercelkanker (RCC) is vastgesteld, moeten ten minste één eerdere lijnbehandeling met antivasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)/receptor (R)-behandeling (d.w.z. bevacizumab, sunitinib en/of sorafenib); eerdere behandeling met middelen gericht op de PI3K-Akt-mTOR-route is niet toegestaan

  • Carcinoïde tumor: Patiënten met de diagnose carcinoïde tumor moeten binnen zes maanden voorafgaand aan inschrijving radiografisch bewijs van ziekteprogressie hebben aangetoond; eerdere en/of gelijktijdige behandeling met langwerkende somatostatine-analogen is toegestaan; als de patiënt wordt voortgezet met een langwerkende somatostatine-analoog, is een stabiele dosis gedurende >= 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek vereist met documentatie van progressieve ziekte bij de huidige dosis; eerdere therapie met radioactief gemerkte octreotide is toegestaan; eerdere regionale behandelingen voor levermetastasen zijn toegestaan, waaronder:

    • Selectieve interne bestralingstherapie (d.w.z. brachytherapie, embolisatie met radioactief gemerkte microbolletjes, enz.)
    • Chemo-embolisatie van de leverslagader
    • Hepatische arteriële embolisatie
    • Hepatische arteriële infusiechemotherapie
    • Radiofrequente ablatie
  • Patiënten moeten > 12 weken verwijderd zijn van regionale behandelingen en progressieve leverziekte vertonen na regionale therapie of moeten een meetbare ziekte buiten de lever hebben; patiënten kunnen één eerdere lijn van anti-VEGF/R-behandeling hebben gekregen (bijv. bevacizumab, sunitinib en/of sorafenib); eerdere behandeling met middelen gericht op de PI3K-Akt-mTOR-route is niet toegestaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3,0 x 10^9/L
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 90 g/L (of >= 9 g/dL)
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal indien geen bekende levermetastase of =< 5 x institutionele bovengrens limiet van normaal indien bekende levermetastasen
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN per institutioneel laboratoriumbereik en internationaal genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Creatinine =< institutionele ULN OF creatinineklaring > 40 ml/min per 24 uur (uur) urineverzameling of berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Urine-eiwit =< 30 mg/dL bij urineonderzoek of =< 1 + op peilstok, tenzij kwantitatief eiwit < 1000 mg is in een 24-uurs urinemonster
• Totaal cholesterol < 400 mg/dL (of < 10,34 mmol/L)
• Serumtriglyceridengehalte < 500 mg/dL (of < 5,7 mmol/L)
• Over het algemeen goed onder controle gehouden bloeddruk met systolische bloeddruk =< 140 mm Hg EN diastolische bloeddruk =< 90 mm Hg voorafgaand aan inschrijving; het gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te houden is toegestaan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en 6 maanden na voltooiing van de toediening van AMG386 en/of tesirolimus; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van AMG386 en/of tesirolimus
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel
• Voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombo-embolie binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving/randomisatie; patiënten die voortdurende antistolling nodig hebben met therapeutische doseringen van heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, worden uitgesloten
• Voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen binnen 6 maanden na inschrijving/randomisatie
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0 zijn >= graad 2 in ernst behalve alopecia
• Momenteel of eerder behandeld met AMG 386 of andere moleculen die de angiopoëtinen of TEK-tyrosinekinase, endotheliale (Tie2)-receptor remmen
• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving/randomisatie, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, perifere vasculaire ziekte graad 2 of hoger, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen of aritmieën die niet onder controle worden gebracht door poliklinische medicatie of plaatsing van percutane transluminale coronaire angioplastiek/stent
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of nog herstellende van een eerdere operatie
• Kleine chirurgische ingrepen, behalve plaatsing van een getunneld apparaat voor centrale veneuze toegang binnen 3 dagen (7 dagen indien met VEGF-remmer) voorafgaand aan randomisatie/registratie
• Behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving met sterke immuunmodulatoren, inclusief maar niet beperkt tot systemische ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, azathioprine, rapamycine, thalidomide, lenalidomide en gerichte immuunmodulatoren zoals abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab of rituximab
• Niet-genezende wond, zweer (inclusief gastro-intestinaal) of breuk
• Proefpersoon die niet instemt met het gebruik van zeer effectieve voorbehoedsmiddelen (bijv. dubbele barrièremethode [d.w.z. condoom plus pessarium]) tijdens de studie en gedurende 6 maanden na toediening van de laatste studiemedicatie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AMG 386 of tesirolimus
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die nog niet ten minste 21 dagen (30 dagen voor eerdere therapie met monoklonale antilichamen) hebben voltooid sinds het beëindigen van andere onderzoeken naar hulpmiddelen of geneesmiddelen, of die momenteel andere onderzoeksbehandelingen krijgen
• Temsirolimus is een cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) substraat; patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AMG 386; deze potentiële risico's kunnen ook gelden voor tesirolimus
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten met reeds bestaande klinisch significante longinfiltraten van onbekende oorsprong
• Patiënten met een inwonende peritoneale of pleurale katheter die wordt gebruikt om kwaadaardige effusies te beheersen
• Bekend intra-abdominaal ontstekingsproces of ernstige gastro-intestinale ulceratie
• Geen abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden
• Geen maag- of slokdarmvarices
• Patiënten met primaire darmtumoren in situ of terugkerende ziekte bij darmanastomose