Trebananib und Temsirolimus bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, die metastasiert sind oder nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• DOSISESKALATIONSKOHORTEN: Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder inoperabel ist und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• DOSISERWEITERUNGSKOHORTEN: Patientinnen müssen einen histologisch und/oder zytologisch bestätigten Gebärmutterkrebs, Nierenzellkrebs oder karzinoiden Tumor haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den kurative oder palliative Standardmaßnahmen nicht existieren oder nicht mehr wirksam sind
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• DOSISSTEIGERUNGSKOHORTEN: Keine Einschränkung der vorherigen Therapie; zwischen dem Beginn der Studienbehandlung und einer vorherigen Strahlentherapie oder systemischen Therapie muss jedoch ein Abstand von mindestens 4 Wochen liegen, 6 Wochen, wenn das letzte Regime Carmustin (BCNU) oder Mitomycin C enthielt; Ausnahmen können jedoch gemacht werden für eine niedrig dosierte, nicht-myelosuppressive Strahlentherapie zur symptomatischen Palliation; Bitte wenden Sie sich an den Studienkoordinator im Princess Margaret Hospital (PMH) Phase I Consortium Central Office oder an den Hauptprüfer, wenn Fragen zur Interpretation dieses Kriteriums auftreten

• ERWEITERUNGSKOHORTEN:

  • Gebärmutterkrebs: Patientinnen, bei denen Gebärmutterkrebs diagnostiziert wurde, kommen in Frage, sofern sie mindestens eine vorherige Chemotherapielinie gegen rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen erhalten haben, es sei denn, der Prüfarzt ist der Ansicht, dass eine zytotoxische Chemotherapie kontraindiziert ist; vorherige hormonelle Behandlung ist erlaubt; vorherige antiangiogene Mittel und vorherige Behandlung mit Mitteln, die auf Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) – Proteinkinase B (AkT) – Säugetier-Target des Rapamycin (mTOR)-Signalwegs abzielen, sind nicht erlaubt
  • Nierenzellkrebs: Patienten, bei denen Nierenzellkrebs (RCC) diagnostiziert wurde, müssen mindestens eine Vorbehandlung mit antivaskulärem Endothelwachstumsfaktor (VEGF)/Rezeptor (R) erhalten haben (d. h. Bevacizumab, Sunitinib und/oder Sorafenib); Eine vorherige Behandlung mit Wirkstoffen, die auf den PI3K-Akt-mTOR-Signalweg abzielen, ist nicht zulässig

  • Karzinoider Tumor: Patienten, bei denen ein karzinoider Tumor diagnostiziert wurde, müssen innerhalb von sechs Monaten vor der Aufnahme röntgenologische Beweise für eine Krankheitsprogression gezeigt haben; vorherige und/oder gleichzeitige Therapie mit lang wirkenden Somatostatin-Analoga ist erlaubt; wenn der Patient weiterhin ein lang wirkendes Somatostatin-Analogon erhält, ist eine stabile Dosis für >= 2 Monate vor Studieneintritt erforderlich, mit Dokumentation einer fortschreitenden Erkrankung bei der aktuellen Dosis; vorherige Therapie mit radioaktiv markiertem Octreotid ist erlaubt; Vorherige regionale Behandlungen für Lebermetastasen sind zulässig, einschließlich:

    • Selektive interne Strahlentherapie (d.h. Brachytherapie, Embolisation radioaktiv markierter Mikrokügelchen usw.)
    • Chemoembolisation der Leberarterie
    • Embolisation der Leberarterie
    • Leberarterien-Infusionschemotherapie
    • Radiofrequenz-Ablation
  • Patienten müssen > 12 Wochen von regionalen Behandlungen entfernt sein und nach regionaler Therapie eine fortschreitende Erkrankung in der Leber aufweisen oder eine messbare Erkrankung außerhalb der Leber haben; Patienten haben möglicherweise eine vorherige Anti-VEGF/R-Behandlungslinie erhalten (z. Bevacizumab, Sunitinib und/oder Sorafenib); Eine vorherige Behandlung mit Wirkstoffen, die auf den PI3K-Akt-mTOR-Signalweg abzielen, ist nicht zulässig
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3,0 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
• Hämoglobin >= 90 g/L (oder >= 9 g/dL)
• Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen bekannt sind, oder = < 5 x institutionelle Obergrenze Grenze des Normalwerts bei bekannter Lebermetastasierung
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN pro institutionellem Laborbereich und international normalisierte Ratio (INR) = < 1,5
• Kreatinin = < institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance > 40 ml/min pro 24 Stunden (h) Urinsammlung oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Protein im Urin = < 30 mg/dL bei der Urinanalyse oder = < 1 + auf dem Teststreifen, es sei denn, das quantitative Protein ist < 1000 mg in einer 24-Stunden-Urinprobe
• Gesamtcholesterin < 400 mg/dL (oder < 10,34 mmol/L)
• Serumtriglyceridspiegel < 500 mg/dL (oder < 5,7 mmol/L)
• Allgemein gut kontrollierter Blutdruck mit systolischem Blutdruck = < 140 mm Hg UND diastolischem Blutdruck = < 90 mm Hg vor Einschreibung; Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Bluthochdrucks ist erlaubt
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von AMG386 und/oder Temsirolimus eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von AMG386 und/oder Temsirolimus eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der Metastasen des zentralen Nervensystems
• Vorgeschichte von venösen oder arteriellen Thromboembolien innerhalb von 12 Monaten vor Einschreibung/Randomisierung; Patienten, die eine laufende Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von niedermolekularem Heparin oder Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen
• Anamnese klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme/Randomisierung
• Ungelöste Toxizitäten aus einer vorherigen systemischen Therapie, die gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 >= Schweregrad 2 sind, außer Alopezie
• Derzeit oder zuvor mit AMG 386 oder anderen Molekülen behandelt, die die Angiopoietine oder die TEK-Tyrosinkinase, den endothelialen (Tie2)-Rezeptor hemmen
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung/Randomisierung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung Grad 2 oder höher, zerebrovaskulärer Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmien, die nicht durch ambulante Medikation oder perkutane Platzierung kontrolliert werden transluminale koronare Angioplastie/Stent
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung oder Erholung von einer früheren Operation
• Kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines getunnelten zentralvenösen Zugangsgeräts innerhalb von 3 Tagen (7 Tage bei VEGF-Inhibitor) vor der Randomisierung/Einschreibung
• Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung mit starken Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemisches Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Azathioprin, Rapamycin, Thalidomid, Lenalidomid und gezielte Immunmodulatoren wie Abatacept (CTLA-4-Ig ), Adalimumab, Alefacept, Anakinra, Belatacept (LEA29Y), Efalizumab, Etanercept, Infliximab oder Rituximab
• Nicht heilende Wunde, Geschwür (einschließlich Magen-Darm-Geschwür) oder Fraktur
• Subjekt, das der Verwendung von hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen (z. B. Doppelbarrieremethode [d. h. Kondom plus Diaphragma]) während des Studienverlaufs und für 6 Monate nach Verabreichung des letzten Studienmedikaments nicht zustimmt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AMG 386 oder Temsirolimus zurückzuführen sind
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben
• Patienten, die noch nicht mindestens 21 Tage (30 Tage bei vorheriger Therapie mit monoklonalen Antikörpern) seit Beendigung anderer Prüfgeräte- oder Arzneimittelstudien abgeschlossen haben oder die derzeit andere Prüfbehandlungen erhalten
• Temsirolimus ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4); Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht förderfähig
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AMG 386 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für Temsirolimus gelten
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Patienten mit vorbestehenden klinisch signifikanten Lungeninfiltraten unbekannter Herkunft
• Patienten mit einem Peritoneal- oder Pleuraverweilkatheter, der zur Behandlung bösartiger Ergüsse verwendet wird
• Bekannter intraabdomineller Entzündungsprozess oder schwere gastrointestinale Ulzeration
• Keine abdominale Fistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 6 Monate
• Keine Magen- oder Ösophagusvarizen
• Patienten mit primären Darmtumoren in situ oder rezidivierender Erkrankung bei Darmanastomose