Требананиб и темсиролимус в лечении пациентов с солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• КОГОРТЫ ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• КОГОРТЫ ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденный рак матки, почечно-клеточный рак или карциноидную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуле при клиническом осмотре
• ГРУППЫ ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: нет ограничений по предшествующей терапии; однако должен быть интервал не менее 4 недель между началом исследуемого лечения и любой предшествующей лучевой или системной терапией, 6 недель, если последний режим включал кармустин (BCNU) или митомицин С; однако могут быть сделаны исключения для малодозовой немиелосупрессивной лучевой терапии для симптоматического паллиативного лечения; пожалуйста, свяжитесь с координатором исследования в центральном офисе консорциума фазы I больницы принцессы Маргарет (PMH) или с главным исследователем, если возникнут какие-либо вопросы относительно интерпретации этого критерия.

• РАСШИРЕНИЕ КОГОРТЫ:

  • Рак матки: пациенты с диагнозом рак матки будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они прошли по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда исследователь считает, что цитотоксическая химиотерапия противопоказана; будет разрешено предварительное гормональное лечение; предшествующие антиангиогенные агенты и предшествующее лечение агентами, нацеленными на фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) - протеинкиназу B (AkT) - мишень пути рапамицина млекопитающих (mTOR) не допускаются
  • Почечно-клеточный рак: пациенты с диагнозом почечно-клеточный рак (ПКР) должны пройти по крайней мере одно предшествующее лечение антиваскулярным эндотелиальным фактором роста (VEGF)/рецептором (R) (т.е. бевацизумаб, сунитиниб и/или сорафениб); предварительное лечение агентами, воздействующими на путь PI3K-Akt-mTOR, не допускается.

  • Карциноидная опухоль: пациенты с диагнозом карциноидная опухоль должны иметь рентгенологические признаки прогрессирования заболевания в течение шести месяцев до включения в исследование; допускается предшествующая и/или одновременная терапия аналогами соматостатина длительного действия; если пациент продолжает принимать аналог соматостатина длительного действия, требуется стабильная доза в течение >= 2 месяцев до включения в исследование с подтверждением прогрессирования заболевания при текущей дозе; допускается предшествующая терапия октреотидом с радиоактивной меткой; разрешено предварительное региональное лечение метастазов в печень, включая:

    • Селективная внутренняя лучевая терапия (т. брахитерапия, эмболизация микросферами с радиоактивной меткой и др.)
    • Химиоэмболизация печеночной артерии
    • Эмболизация печеночной артерии
    • Инфузионная химиотерапия печеночной артерии
    • Радиочастотная абляция
  • Пациенты должны быть > 12 недель после регионарного лечения и иметь прогрессирующее заболевание печени после регионарного лечения или должны иметь измеримое заболевание вне печени; пациенты могли получить одну предшествующую линию лечения анти-VEGF/R (например, бевацизумаб, сунитиниб и/или сорафениб); предварительное лечение агентами, воздействующими на путь PI3K-Akt-mTOR, не допускается.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3,0 х 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 90 г/л (или >= 9 г/дл)
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет известных метастазов в печени или = < 5 x установленный верхний предел предел нормы, если известны метастазы в печень
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное ЧТВ (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН на лабораторный диапазон учреждения и международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Креатинин = < ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина > 40 мл/мин за 24 часа (ч) сбора мочи или рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта.
• Белок в моче = < 30 мг/дл в анализе мочи или = < 1 + на тест-полоске, за исключением случаев, когда количественное содержание белка < 1000 мг в 24-часовой пробе мочи
• Общий холестерин < 400 мг/дл (или < 10,34 ммоль/л)
• Уровень триглицеридов в сыворотке < 500 мг/дл (или < 5,7 ммоль/л)
• Обычно хорошо контролируемое артериальное давление с систолическим артериальным давлением = < 140 мм рт. ст. И диастолическим артериальным давлением = < 90 мм рт. ст. до включения в исследование; использование антигипертензивных препаратов для контроля гипертонии разрешено
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, а также через 6 месяцев после завершения приема AMG386 и/или темсиролимуса; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема AMG386 и/или темсиролимуса.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Метастазы в ЦНС в анамнезе
• История венозной или артериальной тромбоэмболии в течение 12 месяцев до включения/рандомизации; пациенты, которым требуется постоянная антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами низкомолекулярного гепарина или варфарина, исключаются
• История клинически значимого кровотечения в течение 6 месяцев после включения/рандомизации
• Неустраненная токсичность от предшествующей системной терапии, которая соответствует Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 >= степени тяжести 2, за исключением алопеции.
• В настоящее время или ранее лечили AMG 386 или другими молекулами, которые ингибируют ангиопоэтины или тирозинкиназу TEK, эндотелиальный (Tie2) рецептор.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев до включения/рандомизации, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов степени 2 или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или аритмии, не контролируемые амбулаторным лечением или чрескожным введением транслюминальная коронарная ангиопластика/стент
• Серьезная операция в течение 28 дней до регистрации или все еще восстанавливающийся после предыдущей операции
• Малые хирургические процедуры, за исключением установки туннельного устройства для доступа к центральной вене в течение 3 дней (7 дней, если с ингибитором VEGF) до рандомизации/включения
• Лечение в течение 30 дней до зачисления сильными иммуномодуляторами, включая, помимо прочего, системный циклоспорин, такролимус, сиролимус, микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн, рапамицин, талидомид, леналидомид и таргетные иммуномодуляторы, такие как абатацепт (CTLA-4-Ig ), адалимумаб, алефацепт, анакинра, белатацепт (LEA29Y), эфализумаб, этанерцепт, инфликсимаб или ритуксимаб
• Незаживающая рана, язва (в том числе желудочно-кишечного тракта) или перелом
• Субъект не дает согласия на использование высокоэффективных средств контрацепции (например, метод двойного барьера [т. е. презерватив плюс диафрагма]) в ходе исследования и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу AMG 386 или темсиролимусу.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, у которых еще не прошел как минимум 21 день (30 дней для предшествующей терапии моноклональными антителами) с момента окончания испытаний других исследуемых устройств или препаратов, или которые в настоящее время получают другие исследуемые виды лечения.
• Темсиролимус является субстратом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4); пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не соответствуют требованиям
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится АМГ 386; эти потенциальные риски могут также относиться к темсиролимусу.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Пациенты с ранее существовавшими клинически значимыми легочными инфильтратами неизвестного происхождения
• Пациенты с постоянным перитонеальным или плевральным катетером, который используется для лечения злокачественных выпотов.
• Известный внутрибрюшной воспалительный процесс или серьезное изъязвление желудочно-кишечного тракта
• Отсутствие абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 6 месяцев
• Нет варикозного расширения вен желудка или пищевода
• Пациенты с первичными опухолями кишечника in situ или рецидивирующим заболеванием в области анастомоза кишечника