転移性または手術で切除できない固形腫瘍患者の治療におけるトレバナニブとテムシロリムス

包含基準:

• 用量漸増コホート: 患者は組織学的または細胞学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや効果的ではありません
• 線量拡大コホート: 患者は、組織学的および/または細胞学的に確認された子宮癌、腎細胞癌、カルチノイド腫瘍を持っている必要があります。これらは転移性または切除不能であり、標準的な治療法または緩和策が存在しないか、もはや効果的ではありません
• 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸)、従来の技術で >= 20 mm または>= 10 mm で、スパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、または臨床検査によるキャリパー
• 用量漸増コホート：以前の治療に制限はありません。ただし、研究治療の開始と以前の放射線療法または全身療法の間には少なくとも4週間の間隔が必要です。最後のレジメンにカルムスチン（BCNU）またはマイトマイシンCが含まれていた場合は6週間です。ただし、症状緩和のための低線量非骨髄抑制放射線療法については、例外が認められる場合があります。この基準の解釈について質問がある場合は、プリンセス マーガレット病院 (PMH) フェーズ I コンソーシアム セントラル オフィスの研究コーディネーターまたは主任研究者に連絡してください。

• 拡張コホート:

  • 子宮がん：子宮がんと診断された患者は、再発性または転移性疾患に対して少なくとも1回の化学療法を以前に受けていれば適格となります。事前のホルモン治療は許可されます。 -以前の抗血管新生剤およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）-プロテインキナーゼB（AkT）-ラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）経路を標的とする薬剤による以前の治療は許可されていません
  • 腎細胞がん: 腎細胞がん (RCC) と診断された患者は、少なくとも 1 つの前線の抗血管内皮増殖因子 (VEGF)/受容体 (R) 治療 (すなわち、 ベバシズマブ、スニチニブ、および/またはソラフェニブ); -PI3K-Akt-mTOR経路を標的とする薬剤による前治療は許可されていません

  • カルチノイド腫瘍: カルチノイド腫瘍と診断された患者は、登録前 6 か月以内に疾患進行の X 線写真上の証拠を示さなければなりません。以前および/または同時の長時間作用型ソマトスタチンアナログ療法は許可されています。患者が長時間作用型ソマトスタチン類似体を継続している場合、研究登録前の 2 か月以上の安定した用量が必要であり、現在の用量での進行性疾患の記録が必要です。以前の放射性標識オクトレオチド療法は許可されています。以下を含む、肝転移に対する以前の局所治療が許可されています。

    • 選択的内部放射線療法（すなわち、 小線源治療、放射標識微小球塞栓術など)
    • 肝動脈化学塞栓術
    • 肝動脈塞栓術
    • 肝動注化学療法
    • 高周波アブレーション
  • -患者は、局所治療から12週間以上経過しており、局所治療後に肝臓に進行性疾患を示しているか、肝臓以外に測定可能な疾患を持っている必要があります。患者は、抗 VEGF/R 治療を 1 ライン前に受けている可能性があります (例: ベバシズマブ、スニチニブ、および/またはソラフェニブ); -PI3K-Akt-mTOR経路を標的とする薬剤による前治療は許可されていません
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
• -12週間を超える平均余命
• 白血球 >= 3.0 x 10^9/L
• 絶対好中球数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 90 g/L (または >= 9 g/dL)
• 総ビリルビン =< 機関の正常上限値 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 施設の上限値 (既知の肝転移がない場合) または = < 5 x 施設の上限値肝転移が知られている場合の正常範囲
• 部分トロンボプラスチン時間 (PTT) または活性化 PTT (aPTT) =< 1.5 x 施設内検査範囲あたりの ULN および国際正規化比 (INR) =< 1.5
• -クレアチニン=<施設のULNまたはクレアチニンクリアランス> 24時間（h）の尿収集あたり40 mL /分、またはCockcroft-Gault式に従って計算
• 尿タンパク =< 30 mg/dL の尿検査または =< 1 + (ただし、24 時間の尿サンプルで定量的タンパクが < 1000 mg でない場合)
• 総コレステロール < 400 mg/dL (または < 10.34 mmol/L)
• 血清トリグリセリド値 < 500 mg/dL (または < 5.7 mmol/L)
• -一般的に、収縮期血圧= <140 mm Hgおよび拡張期血圧= <90 mm Hgの血圧が登録前に良好に制御されている;高血圧を制御するための降圧薬の使用は許可されています
• -出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前と研究参加期間中、およびAMG386および/またはテムシロリムス投与の完了後6か月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびAMG386および/またはテムシロリムス投与の完了後6か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -中枢神経系転移の病歴
• -登録/無作為化前の12か月以内の静脈または動脈血栓塞栓症の病歴; -低分子量ヘパリンまたはワルファリンの治療用量による継続的な抗凝固療法を必要とする患者は除外されます
• -登録/無作為化から6か月以内の臨床的に重大な出血の病歴
• -有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン4.0である以前の全身療法からの未解決の毒性 脱毛症を除く重症度のグレード2
• -現在または以前にAMG 386、またはアンジオポエチンまたはTEKチロシンキナーゼ、内皮（Tie2）受容体を阻害する他の分子で治療された
• -登録/無作為化前の12か月以内の臨床的に重要な心血管疾患には、心筋梗塞、不安定狭心症、グレード2以上の末梢血管疾患、脳血管障害、一過性虚血発作、うっ血性心不全、または外来患者の投薬または経皮的配置によって制御されない不整脈が含まれます経管冠動脈形成術/ステント
• -登録前28日以内の大手術、または以前の手術からまだ回復中
• -無作為化/登録前の3日以内のトンネル化された中心静脈アクセス装置の配置を除く軽微な外科的処置（VEGF阻害剤の場合は7日）
• -全身性シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、アザチオプリン、ラパマイシン、サリドマイド、レナリドマイド、およびアバタセプト（CTLA-4-Ig ）、アダリムマブ、アレファセプト、アナキンラ、ベラタセプト（LEA29Y）、エファリズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、またはリツキシマブ
• 治癒しない傷、潰瘍（胃腸を含む）、または骨折
• -研究中および最後の研究薬の投与後6か月間、非常に効果的な避妊予防策（例：二重バリア法[すなわち、コンドームと横隔膜]）の使用に同意しない被験者
• -AMG 386またはテムシロリムスと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
• -他の治験機器または薬物試験を終了してから少なくとも21日（以前のモノクローナル抗体療法の場合は30日）をまだ完了していない患者、または現在他の治験治療を受けている患者
• テムシロリムスはシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 基質です。 -CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けている患者は不適格です
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親が AMG 386 で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、テムシロリムスにも当てはまる可能性があります
• -併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です
• -既存の臨床的に重要な原因不明の肺浸潤を有する患者
• 悪性胸水を管理するために腹膜または胸膜カテーテルが留置されている患者
• -既知の腹腔内炎症過程または重篤な胃腸潰瘍
• -過去6か月以内に腹腔瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍がない
• 胃静脈瘤または食道静脈瘤なし
• 原発性腸腫瘍がin situまたは腸吻合部に再発性疾患を有する患者