Trebananib og temsirolimus ved behandling av pasienter med solide svulster som er metastaserende eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• DOSESEKALERINGKOHORTER: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive
• DOSEEKPANSJONSKORTER: Pasienter må ha histologisk og/eller cytologisk bekreftet livmorkreft, nyrecellekreft eller karsinoid svulst som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• DOSESEKALERINGKOHORTER: Ingen begrensning på tidligere behandling; det må imidlertid være minst et 4 ukers intervall mellom initiering av studiebehandling og eventuell tidligere strålebehandling eller systemisk terapi, 6 uker hvis det siste regimet inkluderte karmustin (BCNU) eller mitomycin C; unntak kan imidlertid gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling for symptomatisk palliasjon; vennligst kontakt studiekoordinatoren ved Princess Margaret Hospital (PMH) Fase I Consortium Central Office eller hovedetterforskeren hvis det oppstår spørsmål om tolkningen av dette kriteriet

• EKSPANSJONSKOHORTER:

  • Livmorkreft: Pasienter diagnostisert med livmorkreft vil være kvalifisert forutsatt at de har mottatt minst én tidligere linje med kjemoterapi for tilbakevendende eller metastatisk sykdom, med mindre etterforskeren mener at cytotoksisk kjemoterapi er kontraindisert; tidligere hormonbehandling vil bli tillatt; tidligere antiangiogene midler og tidligere behandling med midler rettet mot fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) - proteinkinase B (AkT) - pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-veien er ikke tillatt
  • Nyrecellekreft: Pasienter som er diagnostisert med nyrecellekreft (RCC) vil bli pålagt å ha mottatt minst én tidligere anti-vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)/reseptor (R) behandling (dvs. bevacizumab, sunitinib og/eller sorafenib); tidligere behandling med midler rettet mot PI3K-Akt-mTOR-veien er ikke tillatt

  • Karsinoid svulst: Pasienter diagnostisert med karsinoid svulst må ha demonstrert radiografisk bevis på sykdomsprogresjon innen seks måneder før registrering; tidligere og/eller samtidig langtidsvirkende somatostatinanalogbehandling er tillatt; hvis pasienten fortsetter på en langtidsvirkende somatostatinanalog, kreves en stabil dose i >= 2 måneder før studiestart med dokumentasjon på progredierende sykdom på gjeldende dose; tidligere radiomerket oktreotidbehandling er tillatt; tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tillatt, inkludert:

    • Selektiv intern strålebehandling (dvs. brakyterapi, radiomerket mikrosfæreembolisering, etc)
    • Hepatisk arterie kjemoembolisering
    • Leverarterieembolisering
    • Infusjonell kjemoterapi til leverarterien
    • Radiofrekvensablasjon
  • Pasienter må være > 12 uker fra regionale behandlinger og vise progressiv sykdom i leveren etter regional behandling eller må ha målbar sykdom utenfor leveren; pasienter kan ha mottatt én tidligere linje med anti-VEGF/R-behandling (f. bevacizumab, sunitinib og/eller sorafenib); tidligere behandling med midler rettet mot PI3K-Akt-mTOR-veien er ikke tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3,0 x 10^9/L
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/l (eller >= 9 g/dL)
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense hvis ingen kjent levermetastase eller =< 5 x institusjonell øvre grense normalgrense hvis kjent levermetastase
• Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN per institusjonelt laboratorieområde og internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
• Kreatinin =< institusjonell ULN ELLER kreatininclearance > 40 ml/min per 24 timer (h) urinsamling eller beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
• Urinprotein =< 30 mg/dL i urinanalyse eller =< 1 + på peilepinne, med mindre kvantitativt protein er < 1000 mg i en 24 timers urinprøve
• Totalt kolesterol < 400 mg/dL (eller < 10,34 mmol/L)
• Serum triglyseridnivå < 500 mg/dL (eller < 5,7 mmol/L)
• Generelt godt kontrollert blodtrykk med systolisk blodtrykk =< 140 mm Hg OG diastolisk blodtrykk =< 90 mm Hg før påmelding; bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere hypertensjon er tillatt
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet, og 6 måneder etter fullført administrering av AMG386 og/eller temsirolimus; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av AMG386 og/eller temsirolimus
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om metastaser i sentralnervesystemet
• Anamnese med venøs eller arteriell tromboembolisme innen 12 måneder før registrering/randomisering; Pasienter som trenger pågående antikoagulasjon med terapeutiske doser av lavmolekylært heparin eller warfarin er ekskludert
• Anamnese med klinisk signifikant blødning innen 6 måneder etter registrering/randomisering
• Uløste toksisiteter fra tidligere systemisk terapi som er Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0 >= grad 2 i alvorlighetsgrad unntatt alopecia
• For tiden eller tidligere behandlet med AMG 386, eller andre molekyler som hemmer angiopoietinene eller TEK tyrosinkinase, endotel (Tie2) reseptor
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder før innmelding/randomisering, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller større perifer vaskulær sykdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, kongestiv hjertesvikt eller arytmier som ikke kontrolleres av poliklinisk medisinering eller plassering av perkut transluminal koronar angioplastikk/stent
• Større operasjon innen 28 dager før påmelding eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon
• Mindre kirurgiske prosedyrer, bortsett fra plassering av tunnelert sentral venøs tilgangsenhet innen 3 dager (7 dager hvis med VEGF-hemmer) før randomisering/registrering
• Behandling innen 30 dager før påmelding med sterke immunmodulatorer, inkludert men ikke begrenset til systemisk cyklosporin, takrolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, metotreksat, azatioprin, rapamycin, thalidomid, lenalidomid og målrettede immunmodulatorer som abat-4a-Ig (CTLA-4a-Ig). ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab eller rituximab
• Ikke-helende sår, sår (inkludert gastrointestinal) eller brudd
• Personen som ikke samtykker til bruk av svært effektive prevensjonstiltak (f.eks. dobbel barrieremetode [dvs. kondom pluss diafragma]) i løpet av studien og i 6 måneder etter administrering av den siste studiemedisinen
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AMG 386 eller temsirolimus
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter som ennå ikke har fullført minst 21 dager (30 dager for tidligere monoklonalt antistoffbehandling) siden de avsluttet andre undersøkelsesapparater eller medikamentforsøk, eller som for tiden mottar andre undersøkelsesbehandlinger
• Temsirolimus er et cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) substrat; Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifiserte
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med AMG 386; disse potensielle risikoene kan også gjelde for temsirolimus
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter med allerede eksisterende klinisk signifikante lungeinfiltrater av ukjent opprinnelse
• Pasienter med et inneliggende peritonealt eller pleuralt kateter som brukes til å behandle ondartede effusjoner
• Kjent intraabdominal inflammatorisk prosess eller alvorlig gastrointestinal sårdannelse
• Ingen abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess de siste 6 månedene
• Ingen gastriske eller esophageal varicer
• Pasienter med primære tarmtumorer in situ eller tilbakevendende sykdom ved tarmanastomose