Trebananib y temsirolimus en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o que no pueden extirparse mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• COHORTES DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• COHORTES DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Los pacientes deben tener cáncer uterino, cáncer de células renales o tumor carcinoide confirmado histológica y/o citológicamente que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• COHORTES DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: Sin limitación en la terapia previa; sin embargo, debe haber un intervalo de al menos 4 semanas entre el inicio del tratamiento del estudio y cualquier radioterapia o terapia sistémica anterior, 6 semanas si el último régimen incluía carmustina (BCNU) o mitomicina C; sin embargo, se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja para la paliación sintomática; comuníquese con el coordinador del estudio en la Oficina Central del Consorcio de Fase I del Hospital Princess Margaret (PMH) o con el investigador principal si surge alguna pregunta sobre la interpretación de este criterio

• COHORTES DE EXPANSIÓN:

  • Cáncer uterino: las pacientes diagnosticadas con cáncer uterino serán elegibles siempre que hayan recibido al menos una línea previa de quimioterapia para la enfermedad metastásica o recurrente, a menos que el investigador considere que la quimioterapia citotóxica está contraindicada; se permitirá el tratamiento hormonal previo; No están permitidos los agentes antiangiogénicos previos y el tratamiento previo con agentes dirigidos a la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)- proteína quinasa B (AkT)- vía de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR)
  • Cáncer de células renales: los pacientes diagnosticados con cáncer de células renales (CCR) deberán haber recibido al menos una línea previa de tratamiento con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/receptor (R) (es decir, bevacizumab, sunitinib y/o sorafenib); no se permite el tratamiento previo con agentes dirigidos a la vía PI3K-Akt-mTOR

  • Tumor carcinoide: los pacientes diagnosticados con tumor carcinoide deben haber demostrado evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad dentro de los seis meses anteriores a la inscripción; se permite el tratamiento previo y/o concurrente con análogos de somatostatina de acción prolongada; si el paciente continúa con un análogo de somatostatina de acción prolongada, se requiere una dosis estable durante >= 2 meses antes del ingreso al estudio con documentación de progresión de la enfermedad con la dosis actual; se permite el tratamiento previo con octreótido radiomarcado; Se permiten tratamientos regionales previos para la metástasis hepática, incluidos:

    • Radioterapia interna selectiva (es decir, braquiterapia, embolización de microesferas radiomarcadas, etc.)
    • Quimioembolización de la arteria hepática
    • Embolización de la arteria hepática
    • Quimioterapia por infusión de la arteria hepática
    • Ablación por radiofrecuencia
  • Los pacientes deben tener > 12 semanas de tratamientos regionales y mostrar enfermedad progresiva en el hígado después de la terapia regional o deben tener enfermedad medible fuera del hígado; los pacientes pueden haber recibido una línea previa de tratamiento anti-VEGF/R (p. bevacizumab, sunitinib y/o sorafenib); no se permite el tratamiento previo con agentes dirigidos a la vía PI3K-Akt-mTOR
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3,0 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 90 g/L (o >= 9 g/dL)
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad si no hay metástasis hepática conocida o =< 5 x límite superior institucional límite de lo normal si se conoce metástasis hepática
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) =< 1,5 x ULN por rango de laboratorio institucional y razón internacional normalizada (INR) =< 1,5
• Creatinina =< LSN institucional O aclaramiento de creatinina > 40 ml/min por 24 horas (h) recogida de orina o calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Proteína urinaria =< 30 mg/dL en análisis de orina o =< 1 + en tira reactiva, a menos que la proteína cuantitativa sea < 1000 mg en una muestra de orina de 24 h
• Colesterol total < 400 mg/dL (o < 10,34 mmol/L)
• Nivel de triglicéridos séricos < 500 mg/dL (o < 5,7 mmol/L)
• Presión arterial generalmente bien controlada con presión arterial sistólica = < 140 mm Hg Y presión arterial diastólica = < 90 mm Hg antes de la inscripción; se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la hipertensión
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y 6 meses después de completar la administración de AMG386 y/o temsirolimus; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de AMG386 y/o temsirolimus
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de metástasis del sistema nervioso central.
• Antecedentes de tromboembolismo venoso o arterial en los 12 meses anteriores a la inscripción/aleatorización; Se excluyen los pacientes que requieren anticoagulación continua con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular o warfarina.
• Historial de sangrado clínicamente significativo dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción/aleatorización
• Toxicidades no resueltas de la terapia sistémica previa que son Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0 >= grado 2 en gravedad excepto alopecia
• Actualmente o previamente tratado con AMG 386, u otras moléculas que inhiben las angiopoyetinas o TEK tirosina quinasa, receptor endotelial (Tie2)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción/aleatorización, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicación ambulatoria o colocación de angioplastia/stent coronario transluminal
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o aún recuperándose de una cirugía anterior
• Procedimientos quirúrgicos menores, excepto la colocación de un dispositivo de acceso venoso central tunelizado dentro de los 3 días (7 días si tiene un inhibidor de VEGF) antes de la aleatorización/inscripción
• Tratamiento dentro de los 30 días previos a la inscripción con inmunomoduladores potentes, incluidos, entre otros, ciclosporina sistémica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetilo, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida, lenalidomida e inmunomoduladores específicos como abatacept (CTLA-4-Ig ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab o rituximab
• Herida que no cicatriza, úlcera (incluso gastrointestinal) o fractura
• Sujeto que no da su consentimiento para el uso de precauciones anticonceptivas altamente efectivas (p. ej., método de doble barrera [es decir, condón más diafragma]) durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la administración del último medicamento del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AMG 386 o temsirolimus
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que aún no han completado al menos 21 días (30 días para la terapia previa con anticuerpos monoclonales) desde que finalizaron otros ensayos con dispositivos o medicamentos en investigación, o que actualmente están recibiendo otros tratamientos en investigación
• Temsirolimus es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AMG 386; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a temsirolimus
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes con infiltrados pulmonares clínicamente significativos preexistentes de origen desconocido
• Pacientes con un catéter pleural o peritoneal permanente que se utiliza para tratar derrames malignos
• Proceso inflamatorio intraabdominal conocido o ulceración gastrointestinal grave
• Sin fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses
• Sin várices gástricas o esofágicas
• Pacientes con tumores intestinales primarios in situ o enfermedad recurrente en la anastomosis intestinal