A trebananib és a temsirolimusz olyan szilárd daganatos betegek kezelésében, akik áttétesek vagy műtéttel nem távolíthatók el

Bevételi kritériumok:

• ADAGOLÁSI KOHORSZOK: A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganatnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.
• DÓZISBŐVÍTÉSI KOHORSZOK: A betegeknek szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt méhrákban, vesesejtes daganatban vagy karcinoid tumorban kell szenvedniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• ADAGEMELÉSI KOHORSZOK: Nincs korlátozás a korábbi kezelésre; azonban legalább 4 hetes intervallumnak kell eltelnie a vizsgálati kezelés megkezdése és bármely korábbi sugárterápia vagy szisztémás terápia között, 6 hétnek, ha az utolsó kezelési rend karmusztint (BCNU) vagy mitomicin C-t tartalmazott; kivételek tehetők azonban az alacsony dózisú, nem myelosuppresszív sugárkezelés esetén, a tünetek enyhítésére; Kérjük, lépjen kapcsolatba a Princess Margaret Hospital (PMH) Fázis I. Konzorcium Központi Irodájának vizsgálati koordinátorával vagy a vezető kutatóval, ha bármilyen kérdése merül fel e kritérium értelmezésével kapcsolatban

• BŐVÍTÉSI KOHORSZOK:

  • Méhrák: A méhrákban diagnosztizált betegek jogosultak arra, hogy legalább egy korábbi kemoterápiát kaptak visszatérő vagy áttétes betegség miatt, kivéve, ha a vizsgáló úgy érzi, hogy a citotoxikus kemoterápia ellenjavallt; előzetes hormonkezelés megengedett; előzetes antiangiogén szerek és foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) - protein kináz B (AkT) - a rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontját célzó szerekkel történő előzetes kezelés nem megengedett
  • Vesesejtes rák: A vesesejtes rákkal (RCC) diagnosztizált betegeknek legalább egy korábbi, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF)/receptor (R) kezelésben kell részesülniük (pl. bevacizumab, szunitinib és/vagy szorafenib); előzetes kezelés a PI3K-Akt-mTOR útvonalat megcélzó szerekkel nem megengedett

  • Carcinoid tumor: A carcinoid tumorral diagnosztizált betegeknél a felvételt megelőző hat hónapon belül radiográfiás bizonyítékot kell mutatniuk a betegség progressziójáról; előzetes és/vagy egyidejű, hosszú hatású szomatosztatin analóg terápia megengedett; ha a beteg hosszan tartó hatású szomatosztatin analóg szedését folytatja, a vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 hónapig stabil dózisra van szükség, a progresszív betegség dokumentálásával az aktuális dózison; előzetes radioaktívan jelölt oktreotid terápia megengedett; A májmetasztázisok előzetes regionális kezelése megengedett, beleértve:

    • Szelektív belső sugárterápia (pl. brachyterápia, radioaktívan jelölt mikrogömb embolizáció stb.)
    • A máj artéria kemoembolizációja
    • Májartéria embolizáció
    • Hepatikus artéria infúziós kemoterápia
    • Rádiófrekvenciás abláció
  • A betegeknek > 12 hetesnek kell lenniük a regionális kezelésektől, és a regionális kezelést követően progresszív májbetegséget kell mutatniuk, vagy a májon kívül mérhető betegségben kell szenvedniük; a betegek egy korábbi sorozatban részesültek VEGF/R elleni kezelésben (pl. bevacizumab, szunitinib és/vagy szorafenib); előzetes kezelés a PI3K-Akt-mTOR útvonalat megcélzó szerekkel nem megengedett
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 3,0 x 10^9/l
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 90 g/l (vagy >= 9 g/dl)
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál felső határának, ha nincs ismert májmetasztázis vagy =<5-szerese az intézményi felső határnak normál határérték, ha ismert májmetasztázis
• Részleges tromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN intézményi laboratóriumi tartományonként és nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,5
• Kreatinin =< intézményi ULN VAGY kreatinin-clearance > 40 ml/perc per 24 óra (h) vizeletgyűjtés vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
• Vizeletfehérje =< 30 mg/dl a vizeletvizsgálatban vagy =< 1 + a mérőpálcán, kivéve, ha a mennyiségi fehérje < 1000 mg egy 24 órás vizeletmintában
• Összes koleszterin < 400 mg/dl (vagy < 10,34 mmol/L)
• A szérum triglicerid szintje < 500 mg/dl (vagy < 5,7 mmol/l)
• Általában jól kontrollált vérnyomás, szisztolés vérnyomás =< 140 Hgmm ÉS diasztolés vérnyomás =< 90 Hgmm a beiratkozás előtt; vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása a magas vérnyomás szabályozására megengedett
• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint 6 hónappal az AMG386 és/vagy temszirolimusz beadása után; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az AMG386 és/vagy a temszirolimusz beadása után 6 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Központi idegrendszeri metasztázisok anamnézisében
• Vénás vagy artériás thromboembolia az anamnézisben a felvételt/randomizálást megelőző 12 hónapon belül; az alacsony molekulatömegű heparin vagy warfarin terápiás dózisával folyamatos véralvadásgátló kezelést igénylő betegek kizárva
• Klinikailag jelentős vérzés a kórelőzményben a felvételt/randomizálást követő 6 hónapon belül
• Korábbi szisztémás terápiából származó megoldatlan toxicitások, amelyek a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.0 verziója >= 2. súlyossági fokozat, kivéve az alopecia
• Jelenleg vagy korábban AMG 386-tal vagy más olyan molekulákkal, amelyek gátolják az angiopoietineket vagy a TEK tirozin kinázt, az endothel (Tie2) receptort
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a felvételt/randomizálást megelőző 12 hónapon belül, beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a 2-es vagy magasabb fokozatú perifériás érbetegséget, az agyi érkatasztrófát, a tranziens ischaemiás rohamot, a pangásos szívelégtelenséget vagy az ambuláns gyógyszeres kezeléssel vagy perkután kezeléssel nem kontrollált aritmiákat transzluminális coronaria angioplasztika/stent
• Jelentős műtét a felvételt megelőző 28 napon belül, vagy a korábbi műtét után még lábadozik
• Kisebb sebészeti beavatkozások, kivéve az alagúttal ellátott központi vénás beléptető eszköz elhelyezését a randomizálás/beiratkozás előtti 3 napon belül (7 napon belül, ha VEGF-gátlóval együtt).
• A felvételt megelőző 30 napon belüli kezelés erős immunmodulátorokkal, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás ciklosporint, takrolimuszt, szirolimusszt, mikofenolát-mofetilt, metotrexátot, azatioprint, rapamicint, talidomidot, lenalidomidot és célzott immunmodulátorokat, például abataceptet (CTLA-4-Ig) ), adalimumab, alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab vagy rituximab
• Nem gyógyuló seb, fekély (beleértve a gyomor-bélrendszert is) vagy törés
• Az alany nem járult hozzá a rendkívül hatékony fogamzásgátló óvintézkedések használatához (pl. kettős barrier módszer [azaz óvszer plusz rekeszizom]) a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig
• Az AMG 386-hoz vagy a temszirolimuszhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből
• Olyan betegek, akiknek még nem telt el legalább 21 nap (30 nap a korábbi monoklonális antitest-terápia esetén) más vizsgálóeszköz- vagy gyógyszerkísérletek befejezése óta, vagy akik jelenleg más vizsgálati kezelésben részesülnek
• A temszirolimusz a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) szubsztrátja; Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely erős CYP3A4 inhibitor vagy induktor, nem alkalmazhatók
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát AMG 386-tal kezelik; ezek a lehetséges kockázatok a temszirolimuszra is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Ismeretlen eredetű, klinikailag jelentős tüdőinfiltrátummal rendelkező betegek
• A rosszindulatú folyadékgyülem kezelésére szolgáló állandó peritoneális vagy pleurális katéterrel rendelkező betegek
• Ismert intraabdominalis gyulladásos folyamat vagy súlyos gyomor-bélrendszeri fekély
• Nem volt hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog az elmúlt 6 hónapban
• Nincs gyomor- vagy nyelőcső visszér
• Elsődleges béldaganatban in situ vagy visszatérő betegségben bélanasztomózisban szenvedő betegek