AZD9291 en association avec des doses croissantes de nouvelles thérapeutiques

Critères d'inclusion Consentement éclairé signé Homme ou femme âgé d'au moins 18 ans et plus. Patients du Japon âgés d'au moins 20 ans.

Confirmation histologique ou cytologique du NSCLC EGFRm+. Confirmation que la tumeur abrite une mutation de l'EGFR connue pour être associée à la sensibilité de l'EGFR TKI (y compris la suppression de l'exon 19 et L858R). Documentation radiologique de la progression de la maladie lors d'un traitement continu antérieur avec un TKI EGFR, par exemple géfitinib ou erlotinib. Ces patients doivent avoir une progression radiologique (selon l'évaluation du site) lors du dernier traitement administré avant de s'inscrire à l'étude.

Au moins une lésion, non irradiée auparavant, non biopsiée pendant la période de dépistage, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient pour des mesures répétées précises. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate ainsi que paramètres de coagulation.

Statut de performance ECOG/WHO de 0 ou 1 ou KPS > 80. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux. Avant l'entrée dans l'étude, la confirmation locale du statut cMET de la tumeur est acceptable, un résultat central sera confirmé rétrospectivement. La confirmation locale du statut T790M de la tumeur est acceptable si elle est effectuée avec un test approuvé et accepté par AstraZeneca.

Accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates.

Critères d'exclusion Traitement avec un TKI EGFR dans une demi-vie d'environ 5x (par exemple, dans les 8 jours pour l'erlotinib, le gefitinib ou l'afatanib, ou dans les 10 jours pour le dacomitinib) de la première dose du traitement à l'étude. Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autres médicaments anticancéreux pour le traitement du NSCLC avancé d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude Les patients recevant actuellement des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (à moins 3 semaines avant). Pour les patients AZD6094 recevant actuellement avant de recevoir la première dose, des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP1A2.

Dosage antérieur d'AZD9291 dans la présente étude. Un traitement antérieur avec une thérapie de 3e génération (dirigée par T790M) (par exemple, AZD9291, rocilétinib ou HM61713) en dehors de cette étude est autorisé s'il est attribué à la cohorte EGFR TKI de 3e génération. Traitement antérieur ou actuel avec AZD6094 ou un autre inhibiteur de cMET (par exemple, foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab) si attribué à l'association AZD9291 plus AZD6094. Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients recevant un rayonnement sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement qui doit être complété dans un délai ≥ 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude Intervention chirurgicale majeure, ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou avoir un besoin anticipé d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.

Reçoit actuellement un traitement par warfarine sodique. L'HBPM est autorisée. Maladie gastro-intestinale active ou autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de la thérapie orale L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois : angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ Grade 2) , Infarctus aigu du myocarde, AVC ou accident ischémique transitoire.

Hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs de AZD6094. Hypertension non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical) Intervalle QT correct au repos moyen (QTcF) > 470 msec pour les femmes et > 450 msec pour les hommes ou facteurs pouvant augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTcF comme l'hypokaliémie chronique non corrigeable avec des suppléments , syndrome du QT long congénital ou familial, ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.

Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des électrocardiogrammes (ECG) au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms. Condition médicale sous-jacente grave au moment du traitement qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.

Hépatite B active (résultat HBsAg positif) ou hépatite C (VHC). Les patients avec une infection par le VHB passée ou résolue sont éligibles s'ils sont négatifs pour l'AgHBs et positifs pour l'anti-HBc ou positifs pour l'AgHBs, mais depuis > 6 mois ont eu des taux normaux de transaminases et d'ADN du VHB entre 0 et 2000 UI/ml (état de porteur inactif) et disposé à commencer et à maintenir un traitement antiviral pendant au moins la durée de l'étude. Taux d'ADN du VHB > 2000 UI/ml mais sous traitement antiviral prophylactique depuis 3 mois et maintiendra le traitement antiviral pendant l'étude. Les patients avec des anticorps anti-VHC positifs ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

Infection active grave connue, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs).

Présence d'autres cancers actifs ou antécédents de traitement pour un cancer invasif au cours des 5 dernières années. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif au moins 3 ans auparavant et qui sont considérés comme peu susceptibles de récidiver sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ précédemment traité (c'est-à-dire non invasif) sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique.

Les femmes enceintes ou qui allaitent. Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.