AZD9291 v kombinaci se stoupajícími dávkami nové terapie

Kritéria zahrnutí Podepsaný informovaný souhlas Muž nebo žena ve věku alespoň 18 let a starší. Pacienti z Japonska ve věku minimálně 20 let.

Histologické nebo cytologické potvrzení EGFRm+ NSCLC. Potvrzení, že nádor obsahuje mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR TKI (včetně delece exonu 19 a L858R). Radiologická dokumentace progrese onemocnění při předchozí kontinuální léčbě EGFR TKI, např. gefitinibem nebo erlotinibem. Tito pacienti musí mít radiologickou progresi (podle hodnocení místa) při poslední léčbě podané před zařazením do studie.

Alespoň jedna léze, dříve neozářená, neprovedená biopsie během období screeningu, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI), která je vhodná pro přesná opakovaná měření. Přiměřené hematologické, jaterní a renální funkce a také koagulační parametry.

Stav výkonnosti podle ECOG/WHO 0 nebo 1 nebo KPS >80. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky. Před vstupem do studie je přijatelné lokální potvrzení stavu cMET nádoru, centrální výsledek bude potvrzen retrospektivně. Lokální potvrzení stavu nádoru T790M je přijatelné, pokud je provedeno se schváleným testem a schváleno společností AstraZeneca.

Souhlaste s použitím vhodných antikoncepčních opatření.

Kritéria vyloučení Léčba pomocí EGFR TKI s přibližně 5násobným poločasem (např. do 8 dnů pro erlotinib, gefitinib nebo afatanib nebo do 10 dnů pro dacomitinib) od první dávky studijní léčby. Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová léčiva pro léčbu pokročilého NSCLC z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie do 14 dnů od první dávky studijní léčby Pacienti, kteří v současné době dostávají léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (např. minimálně 3 týdny předem). U pacientů s AZD6094, kteří v současné době užívají před podáním první dávky léky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory CYP1A2.

Předchozí dávkování AZD9291 v této studii. Předchozí léčba terapií 3. generace (zaměřená na T790M) (např. AZD9291, rociletinib nebo HM61713) mimo tuto studii je povolena, pokud je přiřazena do kohorty EGFR TKI 3. generace. Předchozí nebo současná léčba AZD6094 nebo jiným inhibitorem cMET (např. foretinib, krizotinib, cabozantinib, onartuzumab), pokud je přiřazena ke kombinaci AZD9291 plus AZD6094. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne po první dávce studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno do ≥4 týdnů po první dávce studijní léčby Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů po první dávce studované léčby nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie.

V současné době se léčí warfarinem sodným. LMWH je povoleno. Aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiný stav, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo v posledních 6 měsících: nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (NYHA ≥ 2. stupeň) , Akutní infarkt myokardu, Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Známá přecitlivělost na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD6094. Nekontrolovaná hypertenze (TK ≥150/95 mmHg i přes medikamentózní terapii) Průměrný klidový správný QT interval (QTcF) >470 ms pro ženy a >450 ms pro muže nebo faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTcF, jako je chronická hypokalémie, kterou nelze upravit doplňky vrozený nebo familiární syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná medikace, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsade de Pointes.

Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 msec. Závažný základní zdravotní stav v době léčby, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu.

Aktivní hepatitida B (pozitivní výsledek HBsAg) nebo hepatitida C (HCV). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou negativní na HBsAg a pozitivní na anti-HBc nebo pozitivní na HBsAg, ale po dobu > 6 měsíců mají normální hladiny transamináz a HBV DNA mezi 0-2000 IU/ml (stav neaktivního nosiče) a ochotni zahájit a udržovat antivirovou léčbu alespoň po dobu trvání studie. Hladiny HBV DNA > 2000 IU/ml, ale na profylaktické antivirové léčbě po dobu posledních 3 měsíců a během studie bude antivirová léčba pokračovat. Pacienti s pozitivní HCV protilátkou jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

Známá závažná aktivní infekce včetně, ale bez omezení, tuberkulózy nebo viru lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).

Přítomnost jiných aktivních rakovin nebo historie léčby invazivní rakoviny během posledních 5 let. Pacienti s rakovinou stadia I, kteří podstoupili definitivní lokální léčbu alespoň před 3 lety a u nichž se předpokládá, že se recidiva nepravděpodobně objeví, jsou způsobilí. Všichni pacienti s dříve léčeným in situ karcinomem (tj. neinvazivním) jsou vhodní, stejně jako pacienti s anamnézou nemelanomové rakoviny kůže.

Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.