AZD9291 in Kombination mit ansteigenden Dosen neuartiger Therapeutika

Einschlusskriterien Unterschriebene Einverständniserklärung Männlich oder weiblich im Alter von mindestens 18 Jahren und älter. Patienten aus Japan im Alter von mindestens 20 Jahren.

Histologische oder zytologische Bestätigung von EGFRm+ NSCLC. Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich Exon 19-Deletion und L858R). Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorherigen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. B. Gefitinib oder Erlotinib. Diese Patienten müssen bei der letzten Behandlung, die vor der Aufnahme in die Studie verabreicht wurde, eine radiologische Progression (gemäß Bewertung des Zentrums) aufweisen.

Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screeningzeitraums nicht biopsiert wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann oder Magnetresonanztomographie (MRI), die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion sowie Gerinnungsparameter.

ECOG/WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder KPS >80. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten. Vor Studieneintritt ist eine lokale Bestätigung des cMET-Status des Tumors akzeptabel, ein zentrales Ergebnis wird retrospektiv bestätigt. Die lokale Bestätigung des Tumor-T790M-Status ist akzeptabel, wenn sie mit einem zugelassenen Test durchgeführt und von AstraZeneca genehmigt wird.

Stimmen Sie zu, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Ausschlusskriterien Behandlung mit einem EGFR-TKI innerhalb von ungefähr der 5-fachen Halbwertszeit (z. B. innerhalb von 8 Tagen für Erlotinib, Gefitinib oder Afatanib oder innerhalb von 10 Tagen für Dacomitinib) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 3 Wochen vorher). Für AZD6094-Patienten, die derzeit vor der ersten Dosis Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren von CYP1A2 sind.

Vorherige AZD9291-Dosierung in der vorliegenden Studie. Eine vorherige Behandlung mit einer (auf T790M gerichteten) Therapie der 3. Generation (z. B. AZD9291, Rociletinib oder HM61713) außerhalb dieser Studie ist zulässig, wenn sie der EGFR-TKI-Kohorte der 3. Generation zugeordnet wurde. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit AZD6094 oder einem anderen cMET-Inhibitor (z. B. Foretinib, Crizotinib, Cabozantinib, Onartuzumab), falls der Kombination AZD9291 plus AZD6094 zugeordnet wurde. Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von ≥4 abgeschlossen sein muss Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.

Wird derzeit mit Warfarin-Natrium behandelt. LMWH ist erlaubt. Aktive Magen-Darm-Erkrankung oder andere Erkrankung, die die Resorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie erheblich beeinträchtigt. , Akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke.

Bekannte Überempfindlichkeit gegen die aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von AZD6094. Unkontrollierte Hypertonie (BD ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie) Mittleres korrektes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern oder Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung erhöhen können, wie z , angeborenes oder familiäres Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren in der Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsade de Pointes verursacht.

Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms. Schwerwiegender zugrunde liegender medizinischer Zustand zum Zeitpunkt der Behandlung, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.

Aktive Hepatitis B (positives HBsAg-Ergebnis) oder Hepatitis C (HCV). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion sind geeignet, wenn sie HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv oder HBsAg-positiv sind, aber seit > 6 Monaten normale Transaminasen und HBV-DNA-Spiegel zwischen 0-2000 IE/ml aufweisen (inaktiver Trägerzustand) und bereit, eine antivirale Behandlung zu beginnen und mindestens für die Dauer der Studie aufrechtzuerhalten. HBV-DNA-Spiegel > 2000 IE/ml, aber in den letzten 3 Monaten unter prophylaktischer antiviraler Behandlung und wird die antivirale Behandlung während der Studie beibehalten. Patienten mit positivem HCV-Antikörper sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist.

Bekannte schwerwiegende aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose oder Humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2 Antikörper).

Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Behandlung von invasivem Krebs in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit Krebs im Stadium I, die mindestens 3 Jahre zuvor eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom (d. h. nicht-invasiv) kommen in Frage, ebenso wie Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs in der Vorgeschichte.

Frauen, die entweder schwanger sind oder stillen. Frühere allogene Knochenmarktransplantation Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.