AZD9291 em Combinação com Doses Ascendentes de Novos Terapêuticos

Critérios de inclusão Consentimento informado assinado Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade. Pacientes do Japão com idade mínima de 20 anos.

Confirmação histológica ou citológica de EGFRm+ NSCLC. Confirmação de que o tumor abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade EGFR TKI (incluindo deleção do exon 19 e L858R). Documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR TKI, por exemplo, gefitinib ou erlotinib. Esses pacientes devem ter progressão radiológica (conforme avaliação do local) no último tratamento administrado antes da inclusão no estudo.

Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, não biopsiada durante o período de triagem, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI), que é adequada para medições repetidas precisas. Função hematológica, hepática e renal adequada, bem como parâmetros de coagulação.

Estado de desempenho ECOG/OMS de 0 ou 1 ou KPS >80. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais. Antes da entrada no estudo, a confirmação local do status cMET do tumor é aceitável, um resultado central será confirmado retrospectivamente. A confirmação local do status do tumor T790M é aceitável se realizada com um teste aprovado e aprovado pela AstraZeneca.

Concordar em usar medidas contraceptivas adequadas.

Critérios de exclusão Tratamento com um EGFR TKI dentro de aproximadamente 5x a meia-vida (por exemplo, dentro de 8 dias para erlotinib, gefitinib ou afatanib, ou dentro de 10 dias para dacomitinib) da primeira dose do tratamento do estudo. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes experimentais ou outras drogas anticancerígenas para o tratamento de NSCLC avançado de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo. menos 3 semanas antes). Para pacientes com AZD6094 atualmente recebendo antes de receber a primeira dose, medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores de CYP1A2.

Dosagem anterior de AZD9291 no presente estudo. O tratamento anterior com uma terapia de 3ª geração (dirigida por T790M) (por exemplo, AZD9291, rociletinibe ou HM61713) fora deste estudo é permitido se alocado para a coorte de EGFR TKI de 3ª geração. Tratamento anterior ou atual com AZD6094 ou outro inibidor de cMET (por exemplo, foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab) se atribuído à combinação AZD9291 mais AZD6094. Radioterapia com um campo de radiação limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído em ≥4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo Procedimento cirúrgico importante, ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo, ou tem uma necessidade antecipada de cirurgia importante durante o estudo.

Atualmente recebendo tratamento com varfarina sódica. LMWH é permitido. Doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses: Angina pectoris instável, Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA ≥ Grau 2) , Infarto agudo do miocárdio, AVC ou ataque isquêmico transitório.

Hipersensibilidade conhecida aos excipientes ativos ou inativos de AZD6094. Hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica) Intervalo QT correto médio em repouso (QTcF) >470 mseg para mulheres e >450 mseg para homens ou fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do QTcF, como hipocalemia crônica não corrigível com suplementos , síndrome do QT longo congênito ou familiar, ou história familiar de morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.

Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia de eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR >250 ms. Condição médica subjacente grave no momento do tratamento que prejudicaria a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.

Hepatite B ativa (resultado positivo de HBsAg) ou hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida são elegíveis se forem negativos para HBsAg e positivos para anti-HBc ou positivos para HBsAg, mas por > 6 meses tiveram transaminases normais e níveis de DNA de HBV entre 0-2.000 UI/ml (estado de portador inativo) e disposto a iniciar e manter o tratamento antiviral pelo menos durante o estudo. Níveis de DNA do VHB > 2.000 UI/ml, mas em tratamento antiviral profilático nos últimos 3 meses e manterá o tratamento antiviral durante o estudo. Pacientes com anticorpo HCV positivo são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

Infecção ativa grave conhecida, incluindo, entre outros, tuberculose ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).

Presença de outros cânceres ativos ou histórico de tratamento para câncer invasivo nos últimos 5 anos. Pacientes com câncer em estágio I que receberam tratamento local definitivo pelo menos 3 anos antes e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.

Mulheres grávidas ou amamentando. Transplante de medula óssea alogênico anterior Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.