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Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et activité biologique de l'ATYR1940 chez les participants adultes atteints de dystrophie musculaire

19 juillet 2021 mis à jour par: aTyr Pharma, Inc.

Une étude contrôlée par placebo, randomisée et à doses croissantes multiples pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK) et l'activité biologique d'ATYR1940 chez des patients adultes atteints de dystrophies musculaires génétiques définies au niveau moléculaire

Le but de cette étude est d'évaluer le profil d'innocuité et de tolérabilité d'ATYR1940 dans le traitement de participants adultes atteints de dystrophies musculaires génétiques définies au niveau moléculaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude ATYR1940-C-002 est une étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, à dose croissante, conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l'immunogénicité et les effets pharmacodynamiques de l'ATYR1940 chez les participants atteints de FSHD . Jusqu'à 44 participants devraient être inscrits dans plusieurs centres d'étude aux États-Unis et en Europe ; le nombre réel de participants inscrits dépendra du nombre de cohortes initiées.

Les participants seront sélectionnés pour l'éligibilité à l'étude pendant la période de sélection dans les 3 semaines avant la ligne de base (c'est-à-dire le jour 1, le premier jour de l'administration du médicament à l'étude). Les participants éligibles, sur la base des évaluations de dépistage, seront assignés au hasard à un traitement avec ATYR1940 ou un placebo. Les participants randomisés seront considérés comme inscrits à l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Marseille, France
        • aTyr Pharma Investigative Site
  • Italie
      • Rome, Italie
        • aTyr Pharma Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Nijmegen, Pays-Bas
        • aTyr Pharma Investigative Site
  • États-Unis
    • New York
      • Rochester, New York, États-Unis, 14642
        • aTyr Pharma Investigative Site
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • aTyr Pharma Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Le participant est un homme ou une femme âgé de 18 à 65 ans inclusivement.
  • Le participant a un diagnostic établi et génétiquement confirmé de FSHD avec des résultats cliniques répondant aux critères existants.
  • Le participant a fourni un consentement éclairé écrit après que la nature de l'étude a été expliquée et avant l'exécution de toute procédure liée à la recherche.
  • Le participant est, de l'avis de l'enquêteur, disposé et capable de se conformer à toutes les procédures d'étude.
  • Cohortes ≥2 uniquement : le participant présente des résultats d'imagerie répondant aux critères définis d'inflammation musculaire dans au moins 1 muscle squelettique.

Critère d'exclusion:

  • Le participant reçoit actuellement un traitement avec un agent immunomodulateur ou a des antécédents d'un tel traitement, y compris des thérapies biologiques ciblées (par exemple, l'étanercept, l'omalizumab) dans les 3 mois précédant le départ ; corticostéroïdes dans les 4 semaines précédant le départ ; ou des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à forte dose dans les 2 semaines précédant le départ.
  • Le participant reçoit actuellement de la curcumine ou de l'albutérol ou nécessite un tel traitement pendant sa participation à l'étude.
  • Le participant a des preuves d'un diagnostic alternatif autre que FSHD, basé sur une biopsie musculaire antérieure ou des résultats de tests génétiques.
  • Le participant a un diagnostic présomptif de FSHD, basé sur une évaluation clinique, mais n'a pas encore de confirmation génétique du diagnostic.
  • Le participant a une rétinopathie sévère.
  • Le participant a des antécédents de maladie pulmonaire obstructive ou restrictive (y compris une maladie pulmonaire interstitielle, une fibrose pulmonaire ou de l'asthme) ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle sur la radiographie pulmonaire de dépistage.
  • Le participant a des antécédents de syndrome anti-synthétase, une positivité antérieure de l'anticorps (Ac) Jo-1, ou a un résultat de test Jo-1 Ab positif ou équivoque positif lors du dépistage.
  • Le participant a une infection ou une réactivation aiguë ou cliniquement pertinente du virus Epstein-Barr ou du cytomégalovirus.
  • Le participant a une infection chronique telle que le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine ou des antécédents de tuberculose.
  • Le participant a reçu une vaccination dans les 8 semaines avant la date de référence ou la vaccination est prévue pendant la participation à l'étude.
  • Le participant a une cardiomyopathie symptomatique ou une arythmie cardiaque sévère qui peut, de l'avis de l'investigateur, limiter la capacité du participant à terminer le protocole d'étude.
  • Le participant souffre d'anémie (telle que définie pour l'âge et le sexe du participant par la gamme de laboratoires locaux).
  • Le participant a des taux de gamma-glutamyl transférase (GGT) ou de créatinine sérique> 2 × la limite supérieure de la normale (LSN).
  • Le participant a des résultats de base anormaux, des conditions médicales ou des résultats de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du participant ou diminuer les chances d'obtenir des données satisfaisantes nécessaires pour atteindre les objectifs de l'étude.
  • Le participant a des preuves de maladie cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, rénale, hématologique, métabolique, dermatologique ou gastro-intestinale cliniquement significative, ou a une condition qui nécessite une intervention chirurgicale immédiate ou un autre traitement ou qui peut ne pas permettre une participation en toute sécurité.
  • Le participant a utilisé un produit ou un appareil expérimental (autre qu'un appareil d'assistance à la mobilité) dans les 30 jours précédant l'évaluation initiale.
  • Le participant a reçu un produit destiné à améliorer la croissance musculaire dans les 30 jours précédant le départ.
  • Le participant a subi une biopsie musculaire dans les 30 jours précédant l'inclusion.
  • Le participant a commencé un traitement avec une statine ou a eu un ajustement significatif de son régime de statine dans les 3 mois précédant le départ. (L'utilisation stable et chronique de statines est autorisée.)
  • Le participant a reçu un produit qui améliore supposément la croissance musculaire (par exemple, le facteur de croissance analogue à l'insuline, l'hormone de croissance) ou l'activité (par exemple, la coenzyme A) sur une base chronique dans les 4 semaines précédant le départ.
  • Le participant ne veut pas s'abstenir d'une activité physique intense pendant 24 heures avant chaque visite au centre d'étude.
  • Le participant a déjà reçu ATYR1940.
  • Si elle est de sexe féminin et en âge de procréer (préménopause et non chirurgicalement stérile), la participante a un test de grossesse positif lors du dépistage ou n'est pas disposée à utiliser une contraception à partir du moment du dépistage jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence, les méthodes de barrière, les hormones ou le dispositif intra-utérin.
  • S'il s'agit d'un homme, le participant n'est pas disposé à utiliser un préservatif plus un spermicide pendant les rapports sexuels à partir du moment du dépistage jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Cohortes ≥2 uniquement : le participant a une contre-indication connue pour les évaluations par imagerie par résonance magnétique (IRM) (par exemple, prothèse métallique ou stimulateur cardiaque) conformément au protocole IRM du site local

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte 1 : ATYR1940 0,3 mg/kg
Les participants recevront ATYR1940 0,3 milligrammes/kilogrammes (mg/kg) en perfusion intraveineuse (IV) une fois par semaine pendant 4 semaines.
Biologique: ATYR1940
Solution à diluer pour perfusion
Expérimental: Cohorte 2 : ATYR1940 1,0 mg/kg
Les participants recevront ATYR1940 1,0 mg/kg en perfusion IV une fois par semaine pendant 4 semaines.
Biologique: ATYR1940
Solution à diluer pour perfusion
Expérimental: Cohorte 3 : ATYR1940 3,0 mg/kg
Les participants recevront ATYR1940 3,0 mg/kg en perfusion IV une fois par semaine pendant 12 semaines.
Biologique: ATYR1940
Solution à diluer pour perfusion
Comparateur placebo: Placebo
Les participants recevront un placebo correspondant à la perfusion IV d'ATYR1940 une fois par semaine pendant 4 semaines dans les cohortes 1 et 2 et pendant 12 semaines dans la cohorte 3.
Biologique: Placebo
Solution à diluer pour perfusion

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Les EIAT ont été définis comme des événements indésirables (EI) apparaissant après l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable chez un participant ou un participant à l'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique et qui n'a pas nécessairement de relation causale avec le médicament à l'étude. L'aggravation d'une condition médicale préexistante (c'est-à-dire le diabète, les migraines, la goutte) aurait dû être considérée comme un EI s'il y avait soit une augmentation de la gravité, de la fréquence ou de la durée de la condition, soit une association avec des résultats significativement pires. La classification des EI devait être effectuée par l'investigateur selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.03. Un résumé de tous les événements indésirables graves et autres événements indésirables (non graves), quelle qu'en soit la cause, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Nombre de participants avec des anticorps anti-médicament positifs (ADA)
Délai: Base de référence jusqu'à la semaine 14
Les titres jusqu'à la semaine 14 sont résumés. Pour les cohortes 1 et 2, les échantillons dont le dépistage était positif mais qui n'ont pas été confirmés par le test de confirmation n'ont pas été titrés.
Base de référence jusqu'à la semaine 14
Nombre de participants avec un résultat positif ou équivoque au test d'anticorps Jo-1 (Ac)
Délai: Base de référence jusqu'à la semaine 14
Critère pour un résultat positif au test Jo-1 Ab : > 10,0 unités/millilitre (U/mL), seuil associé au syndrome des anti-synthétases. Critère pour un résultat équivoque au test Jo-1 Ab : 7,0 à 10,0 U/mL. Les participants devaient avoir un résultat négatif au test Jo-1 Ab (défini comme <7 U/mL) pour être inclus dans l'étude ainsi que pour continuer à prendre le médicament à l'étude pendant l'étude.
Base de référence jusqu'à la semaine 14
Nombre de participants présentant une anomalie de laboratoire cliniquement significative
Délai: Base de référence jusqu'à la semaine 14
Les paramètres de laboratoire comprenaient l'hématologie (hématocrite, hémoglobine, numération plaquettaire, numération des globules rouges, numération des globules blancs, neutrophiles, lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles); chimies sériques (azote uréique du sang, créatinine, bilirubine totale, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-glutamyl transférase (GGT), phosphatase alcaline, sodium, protéines totales, bicarbonate, potassium, calcium, chlorure, magnésium, phosphate inorganique, créatine phosphokinase [ sera fractionné si élevé], déshydrogénase lactique, vitesse de sédimentation des érythrocytes, protéine C-réactive, troponine, myoglobine, facteur de croissance analogue à l'insuline 1, cholestérol [non à jeun]); Analyse d'urine (couleur, pH, gravité spécifique, protéines, glucose, cétones, sang). Les anomalies de laboratoire cliniquement significatives étaient basées sur la discrétion de l'investigateur. Un résumé de tous les EI graves et autres EI (non graves), quelle que soit la causalité, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
Base de référence jusqu'à la semaine 14
Nombre de participants présentant une anomalie à l'examen physique
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Les systèmes corporels qui ont été évalués lors de l'examen physique comprenaient l'apparence générale, la tête, les yeux, les oreilles, le nez, la gorge (HEENT), le système cardiovasculaire, le système respiratoire, la poitrine (seins), le système gastro-intestinal (abdomen), le système lymphatique, le système musculo-squelettique, la peau , psychiatrique et neurologique. L'examen neurologique comprenait une évaluation de l'état mental, de la mémoire, des nerfs crâniens, de la fonction motrice et des réflexes, ainsi que des tests sensoriels. Les systèmes corporels avec au moins 1 anomalie physique sont présentés. Un participant peut être représenté dans plus d'une catégorie de système corporel. Un résumé de tous les événements indésirables graves et autres événements indésirables (non graves), quelle qu'en soit la cause, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Nombre de participants avec un événement lié aux signes vitaux entraînant un TEAE
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Les paramètres des signes vitaux qui ont été évalués comprenaient la fréquence cardiaque, la pression artérielle systolique et diastolique, la fréquence respiratoire ainsi que la température. Un résumé de tous les événements indésirables graves et autres événements indésirables (non graves), quelle qu'en soit la cause, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Nombre de participants avec un événement de fonction pulmonaire entraînant un TEAE
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)
Les tests de la fonction pulmonaire comprenaient des mesures de la capacité vitale forcée (FVC) et du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1). Un résumé de tous les événements indésirables graves et autres événements indésirables (non graves), quelle qu'en soit la cause, se trouve dans la section « Événements indésirables signalés ».
Jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à la semaine 25)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de changement par rapport au départ dans le score du test musculaire manuel (MMT) à la semaine 6 et à la semaine 14
Délai: Base de référence, Semaine 6 et Semaine 14
Le MMT a été noté sur une échelle de 0 (pas de mouvement) à 10 (mouvement normal). Chaque côté du corps et la position dans laquelle chaque muscle a été testé ont été enregistrés pour chaque participant. Le score MMT total a été calculé en faisant la moyenne des scores MMT convertis dans tous les groupes musculaires testés. La diminution de la fonction motrice était indiquée par une diminution du score musculaire individuel ou du score MMT composite.
Base de référence, Semaine 6 et Semaine 14
Changement par rapport au départ de la qualité de vie neuromusculaire individualisée (INQoL) - QoL globale à la semaine 6 et à la semaine 14
Délai: Base de référence, Semaine 6 et Semaine 14
L'INQoL est une mesure validée de la qualité de vie spécifique à une maladie musculaire. Le questionnaire auto-administré comportait 45 questions réparties en 4 domaines mesurant l'impact des symptômes courants des maladies musculaires (faiblesse, blocage [ou myotonie], douleur et fatigue) ; 5 domaines mesurant l'influence de la maladie musculaire sur des domaines particuliers de la vie (activités, autonomie, relations, émotions et image corporelle) ; et le dernier domaine portait sur les effets positifs et négatifs du traitement et était divisé en 2 scores. Toutes les réponses ont été données sur une échelle de Likert en 7 points, l'amélioration de la qualité de vie étant indiquée par une diminution des scores. Le score global de qualité de vie a été calculé à partir de 5 domaines présélectionnés (activités, indépendance, relations, émotions et image corporelle) en additionnant les scores de chaque domaine. En résumé, INQoL a donné 11 scores et 1 score QoL. La notation globale a utilisé une échelle de 0 à 100, l'amélioration de la qualité de vie étant indiquée par une diminution des scores.
Base de référence, Semaine 6 et Semaine 14
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) d'ATYR1940
Délai: Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) d'ATYR1940
Délai: Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique du temps 0 au temps t (AUC 0-t) de l'ATYR1940
Délai: Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Moyenne de la demi-vie (T1/2) de l'ATYR1940
Délai: Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)
Cohorte 1 : Prédose, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 et 8,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2 et 5 ; Cohortes 2 et 3 : Prédose, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 et 6,0 heures après le début de la perfusion aux semaines 2, 5 et 13 (cohorte 3 uniquement)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

aTyr Pharma, Inc.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Sanjay Shukla, MD, aTyr Pharma

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 septembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

14 décembre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

14 décembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 septembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 septembre 2014

Première publication (Estimation)

12 septembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 août 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 juillet 2021

Dernière vérification

1 juillet 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ATYR1940-C-002
  • 2014-001753-17 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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