Étude du BMN-673 avec du carboplatine et du paclitaxel chez des patientes atteintes d'une tumeur solide à mutation BRCA avancée ou d'un cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes de 18 ans ou plus atteints de tumeurs malignes avancées pour lesquelles aucun traitement standard n'est disponible.
• Escalade de dose : Patients atteints de tumeurs malignes solides
• Est-ce que l'expansion :
• Patients atteints de tumeurs malignes avancées présentant des mutations BRCA germinales et/ou somatiques (cohorte gBRCA) Ou
• Cancer du sein métastatique triple négatif (TN) sans mutation BRCA connue (cohorte TNBC). Les tumeurs seront considérées comme TN lorsque :
• Expression du récepteur des œstrogènes (ER) < 1 %
• Expression du récepteur de la progestérone (RP) < 1 %
• Her2 négatif selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• Expansion du paclitaxel : toute tumeur maligne solide avec un bénéfice potentiel de cette combinaison et du paclitaxel (ASP).
• Cohorte d'extension de dose uniquement : confirmation histologique ou cytologique des tumeurs solides avancées non résécables pour lesquelles aucun traitement standard n'est disponible chez les patientes présentant une mutation germinale BRCA connue ou celles atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif sans mutation BRCA connue (voir le premier critère d'inclusion pour la définition de la triple mutation). cancer du sein négatif).. Pour les cohortes paclitaxel, toutes les tumeurs solides pouvant bénéficier de cette association et du paclitaxel.
• Consentement au dépistage par biopsie tumorale (pour les tumeurs accessibles, le cas échéant) [facultatif en cas d'augmentation de dose, obligatoire en cas d'augmentation de dose]
• Partie 2 uniquement : Tumeur mesurable (RECIST1.1)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Fonction organique adéquate :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9,5 g/dL (la transfusion avant le traitement est autorisée si plus de 3 jours avant le début de l'étude)
• Plaquettes (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potassium dans la plage normale ou corrigeable avec des suppléments ;
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure normale (LSN)
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude et être disposées à adhérer à des formes acceptables de contraception (une méthode contraceptive approuvée par un médecin : contraceptif hormonal oral, injectable ou implantable ; tubaire ligature ; dispositif intra-utérin ; contraceptif barrière avec spermicide ; ou partenaire vasectomisé) pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude.

FCBP est définie comme une femme sexuellement mature qui :

• N'a pas subi d'hystérectomie (l'ablation chirurgicale de l'utérus) ou d'ovariectomie bilatérale (l'ablation chirurgicale des deux ovaires) ou,
• N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents
• Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'une méthode contraceptive approuvée par un médecin tout au long de l'étude et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Traitements antérieurs systémiques dirigés contre le cancer ou modalités expérimentales ≤ 5 demi-vies ou 4 semaines, selon la plus courte, avant le début du traitement à l'étude
• Les patients doivent avoir récupéré des effets secondaires d'un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au grade 1 ou moins (sauf si jugé non cliniquement significatif par l'investigateur de l'étude).
• Chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant le début du régime de l'étude ou qui ne se sont pas remis de la chirurgie.
• Toute angine de poitrine instable connue, arythmie cardiaque importante ou insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA).
• Antécédents d'infraction myocardique (IM) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Toute condition médicale importante, anomalies de laboratoire, qui exposent le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
• Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
• Métastases symptomatiques du système nerveux central. Les sujets présentant des métastases cérébrales qui ont été préalablement traités et qui sont stables depuis 4 semaines sont autorisés.
• Malabsorption ou ulcère peptique non contrôlé
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur (bras paclitaxel uniquement)
• Réaction allergique connue ou mauvaise tolérance aux inhibiteurs de PARP, au carboplatine ou au paclitaxel
• Enceinte ou allaitante
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite C (VHC) ou virus de l'hépatite B (VHB) actifs connus