Estudo de BMN-673 com carboplatina e paclitaxel em pacientes com tumor sólido avançado com mutação BRCA ou câncer de mama metastático triplo negativo

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres, com 18 anos ou mais, com malignidades avançadas para as quais nenhuma terapia padrão está disponível.
• Escalonamento de Dose: Pacientes com quaisquer tumores malignos sólidos
• Faz Expansão:
• Pacientes com neoplasias avançadas que apresentam mutações BRCA germinativas e/ou somáticas (coorte gBRCA) Ou
• Câncer de mama metastático triplo negativo (TN) sem mutação BRCA conhecida (coorte TNBC). Os tumores serão considerados TN quando:
• Expressão do receptor de estrogênio (ER) <1%
• Expressão do receptor de progesterona (PR) <1%
• Her2 negativo de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)
• Expansão de paclitaxel: qualquer malignidade de tumor sólido com benefício potencial desta combinação e paclitaxel (ASP).
• Coorte de expansão de dose apenas: confirmação histológica ou citológica de tumores sólidos irressecáveis ​​avançados para os quais nenhuma terapia padrão está disponível em pacientes com uma mutação germinativa BRCA conhecida ou naqueles com câncer de mama metastático triplo negativo sem mutação BRCA conhecida (consulte os critérios de inclusão um para definição de triplo negativo câncer de mama negativo). Para as coortes de paclitaxel, quaisquer tumores sólidos com potencial benefício desta combinação e paclitaxel.
• Consentimento para triagem de biópsia tumoral (para tumores acessíveis, quando apropriado) [opcional no aumento da dose, obrigatório na expansão da dose]
• Parte 2 apenas: Tumor mensurável (RECIST1.1)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Função adequada dos órgãos:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥9,5 g/dL (a transfusão antes do tratamento é permitida se mais de 3 dias antes do início do estudo)
• Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potássio dentro da faixa normal ou corrigível com suplementos;
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x Limite Superior Normal (LSN)
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada ≥ 60ml/min
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo e vontade de aderir a formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (um método contraceptivo aprovado pelo médico: contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; contraceptivo tubário ligadura; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado) por um período mínimo de 4 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo.

FCBP é definida como uma mulher sexualmente madura que:

• Não foi submetida a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou,
• Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 12 meses consecutivos anteriores
• Indivíduos do sexo masculino com parceira em idade fértil devem concordar com o uso de um método contraceptivo aprovado pelo médico durante o estudo e por um mínimo de 4 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Capacidade de tomar medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Tratamentos anteriores direcionados ao câncer sistêmico ou modalidades de investigação ≤ 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for menor, antes de iniciar o tratamento do estudo
• Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos colaterais de terapia dirigida ao câncer anterior para grau 1 ou menos (a menos que considerado não clinicamente significativo pelo investigador do estudo).
• Cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes do início do regime de estudo ou que não se recuperaram da cirurgia.
• Qualquer angina instável conhecida, arritmia cardíaca significativa ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA).
• Histórico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer condição médica significativa, anormalidades laboratoriais, que coloquem o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
• Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central. Indivíduos com metástases cerebrais que foram previamente tratados e estão estáveis ​​por 4 semanas são permitidos.
• Má absorção ou úlcera péptica descontrolada
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior (somente braço de paclitaxel)
• Reação alérgica conhecida ou baixa tolerabilidade a inibidores de PARP, carboplatina ou paclitaxel
• Grávida ou amamentando
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo conhecido, vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV)