Studie av BMN-673 med karboplatin och paklitaxel hos patienter med avancerad BRCA-muterad solid tumör eller trippelnegativ metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor, 18 år eller äldre med avancerade maligniteter för vilka ingen standardbehandling finns tillgänglig.
• Doseskalering: Patienter med eventuella solida tumörmaligniteter
• Har expansion:
• Patienter med avancerade maligniteter som har könsceller och/eller somatiska BRCA-mutationer (kohort gBRCA) eller
• Trippelnegativ (TN) metastaserande bröstcancer utan känd BRCA-mutation (kohort TNBC). Tumörer kommer att betraktas som TN när:
• Östrogenreceptoruttryck (ER) <1 %
• Progesteronreceptoruttryck (PR) <1 %
• Her2 negativ enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO) riktlinjer
• Paklitaxelexpansion: alla maligniteter i solid tumör med potentiell nytta av denna kombination och paklitaxel (ASP).
• Endast dosexpansionskohort: Histologisk eller cytologisk bekräftelse av avancerade inopererbara solida tumörer för vilka ingen standardterapi är tillgänglig hos patienter med en känd BRCA-könscellsmutation eller de med metastaserad trippelnegativ bröstcancer utan känd BRCA-mutation (se inklusionskriterier ett för definition av trippel negativ bröstcancer).. För paklitaxelkohorterna kan alla solida tumörer med potentiell nytta av denna kombination och paklitaxel.
• Samtycke till screening av tumörbiopsi (för tillgängliga tumörer när så är lämpligt) [valfritt vid dosökning, obligatorisk vid dosexpansion]
• Endast del 2: Mätbar tumör (RECIST1.1)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2.
• Tillräcklig organfunktion:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥9,5 g/dL (transfusion före behandling är tillåten om mer än 3 dagar före studiestart)
• Trombocyter (plt) ≥ 100 x 109/L
• Kalium inom normalområdet, eller korrigeras med kosttillskott;
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x övre gränsen normal (ULN)
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och vilja att följa acceptabla former av preventivmedel (en läkare godkänd preventivmetod: orala, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel; tubal ligering, intrauterin enhet, barriärpreventivmedel med spermiedödande medel eller vasektomerad partner) i minst 4 veckor efter avslutad studiebehandling.

FCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna som:

• inte har genomgått en hysterektomi (kirurgiskt avlägsnande av livmodern) eller bilateral ooforektomi (kirurgiskt avlägsnande av båda äggstockarna) eller,
• Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd
• Manliga försökspersoner med kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda en läkare godkänd preventivmetod under hela studiens gång och i minst 4 veckor efter avslutad studiebehandling.
• Förmåga att ta orala mediciner

Exklusions kriterier:

• Tidigare systemiska cancerriktade behandlingar eller undersökningsmodaliteter ≤ 5 halveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är kortast, innan studiebehandling påbörjas
• Patienter måste ha återhämtat sig från biverkningar från tidigare cancerinriktad behandling till grad 1 eller lägre (såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av studieutredaren).
• Större operation ≤ 4 veckor före start av studieregimen eller som inte har återhämtat sig från operationen.
• Alla kända instabil angina, signifikant hjärtarytmi eller New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4 hjärtsvikt.
• Anamnes på hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före start av studiebehandling.
• Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
• Alla tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
• Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet. Försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare har behandlats och som är stabila i 4 veckor är tillåtna.
• Malabsorption eller okontrollerad magsårsjukdom
• Grad 2 eller högre perifer neuropati (endast paklitaxelarm)
• Känd allergisk reaktion eller dålig tolerabilitet mot PARP-hämmare, karboplatin eller paklitaxel
• Gravid eller ammar
• Känt aktivt humant immunbristvirus (HIV), hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV)