Studie von BMN-673 mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem BRCA-mutiertem soliden Tumor oder dreifach negativem metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ab 18 Jahren mit fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen, für die keine Standardtherapie verfügbar ist.
• Dosissteigerung: Patienten mit bösartigen soliden Tumoren
• Führt die Erweiterung durch:
• Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, die Keimbahn- und/oder somatische BRCA-Mutationen aufweisen (Kohorte gBRCA).
• Dreifach negativer (TN) metastasierter Brustkrebs ohne bekannte BRCA-Mutation (Kohorte TNBC). Tumoren gelten als TN, wenn:
• Expression des Östrogenrezeptors (ER) <1 %
• Progesteronrezeptor (PR)-Expression <1 %
• Her2-negativ gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO).
• Paclitaxel-Expansion: jede bösartige Erkrankung eines soliden Tumors mit potenziellem Nutzen aus dieser Kombination und Paclitaxel (ASP).
• Nur Dosiserweiterungskohorte: Histologische oder zytologische Bestätigung von fortgeschrittenen inoperablen soliden Tumoren, für die keine Standardtherapie verfügbar ist, bei Patienten mit einer bekannten BRCA-Keimbahnmutation oder solchen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs ohne bekannte BRCA-Mutation (siehe Einschlusskriterien eins für die Definition von dreifach). negativer Brustkrebs). Für die Paclitaxel-Kohorten profitieren alle soliden Tumoren potenziell von dieser Kombination und Paclitaxel.
• Einwilligung zur Screening-Tumorbiopsie (ggf. für zugängliche Tumoren) [optional bei Dosiserhöhung, obligatorisch bei Dosiserweiterung]
• Nur Teil 2: Messbarer Tumor (RECIST1.1)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
• Ausreichende Organfunktion:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hämoglobin (Hgb) ≥9,5 g/dl (Transfusion vor der Behandlung ist zulässig, wenn mehr als 3 Tage vor Studienbeginn)
• Blutplättchen (plt) ≥ 100 x 109/l
• Kalium im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar;
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, akzeptable Formen der Empfängnisverhütung einzuhalten (eine vom Arzt genehmigte Verhütungsmethode: orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Verhütungsmittel; Tuben). Ligatur, Intrauterinpessar, Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid oder Vasektomierter Partner) für mindestens 4 Wochen nach Absetzen der Studienbehandlung.

FCBP ist definiert als eine geschlechtsreife Frau, die:

• Hat sich keiner Hysterektomie (der chirurgischen Entfernung der Gebärmutter) oder einer bilateralen Oophorektomie (der chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen oder,
• War mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate lang nicht auf natürliche Weise postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).
• Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer ärztlich genehmigten Verhütungsmethode während der gesamten Studiendauer und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen der Studienbehandlung zustimmen.
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Frühere systemische krebsgerichtete Behandlungen oder Untersuchungsmodalitäten ≤ 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung
• Die Patienten müssen sich von den Nebenwirkungen einer früheren krebsgerichteten Therapie bis zum Grad 1 oder weniger erholt haben (es sei denn, der Prüfer erachtet dies als klinisch nicht signifikant).
• Größere Operation ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienplans oder die sich von der Operation nicht erholt haben.
• Jede bekannte instabile Angina pectoris, erhebliche Herzrhythmusstörungen oder eine Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jeder signifikante medizinische Zustand oder Laboranomalien, die den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
• Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem. Zugelassen sind Personen mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und seit 4 Wochen stabil sind.
• Malabsorption oder unkontrollierte Magengeschwürerkrankung
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher (nur Paclitaxel-Arm)
• Bekannte allergische Reaktion oder schlechte Verträglichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren, Carboplatin oder Paclitaxel
• Schwanger oder stillend
• Bekanntes aktives Humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV)