Studio di BMN-673 con carboplatino e paclitaxel in pazienti con tumore solido avanzato con mutazione BRCA o carcinoma mammario metastatico triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni con tumori maligni avanzati per i quali non è disponibile una terapia standard.
• Escalation della dose: Pazienti con tumori maligni solidi
• Fa espansione:
• Pazienti con tumori maligni avanzati che presentano mutazioni germinali e/o somatiche di BRCA (coorte gBRCA) oppure
• Carcinoma mammario metastatico triplo negativo (TN) senza mutazione BRCA nota (coorte TNBC). I tumori saranno considerati TN quando:
• Espressione del recettore degli estrogeni (ER) <1%
• Espressione del recettore del progesterone (PR) <1%
• Her2 negativo secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).
• Espansione del paclitaxel: qualsiasi tumore maligno del tumore solido con potenziale beneficio da questa combinazione e paclitaxel (ASP).
• Solo coorte di espansione della dose: conferma istologica o citologica di tumori solidi avanzati non resecabili per i quali non è disponibile alcuna terapia standard in pazienti con una mutazione germinale BRCA nota o in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico senza mutazione BRCA nota (vedere i criteri di inclusione uno per la definizione di triplo carcinoma mammario negativo).. Per le coorti paclitaxel, qualsiasi tumore solido con potenziale beneficio da questa combinazione e paclitaxel.
• Consenso allo screening della biopsia tumorale (per tumori accessibili quando appropriato) [facoltativo nell'aumento della dose, obbligatorio nell'espansione della dose]
• Solo parte 2: tumore misurabile (RECIST1.1)
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Adeguata funzione degli organi:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Emoglobina (Hgb) ≥9,5 g/dL (la trasfusione prima del trattamento è consentita se più di 3 giorni prima dell'inizio dello studio)
• Piastrine (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potassio nella norma, o correggibile con integratori;
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore normale (ULN)
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento in studio e la volontà di aderire a forme accettabili di controllo delle nascite (un metodo contraccettivo approvato dal medico: contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato) per un minimo di 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio.

FCBP è definita come una donna sessualmente matura che:

• Non ha subito un'isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o,
• Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 12 mesi consecutivi
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato dal medico durante il corso dello studio e per un minimo di 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• Capacità di assumere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Precedenti trattamenti diretti contro il cancro sistemico o modalità sperimentali ≤ 5 emivite o 4 settimane, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali della precedente terapia diretta contro il cancro al grado 1 o inferiore (a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore dello studio).
• Chirurgia maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del regime di studio o che non si sono ripresi dall'intervento chirurgico.
• Qualsiasi angina instabile nota, aritmia cardiaca significativa o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infrazione miocardica (MI) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, che pone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
• Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili da 4 settimane.
• Malassorbimento o ulcera peptica incontrollata
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore (solo braccio paclitaxel)
• Reazione allergica nota o scarsa tollerabilità agli inibitori di PARP, al carboplatino o al paclitaxel
• Incinta o allattamento
• Virus attivo noto dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV)