Nivolumab seul ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patientes atteintes d'un léiomyosarcome utérin avancé

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un léiomyosarcome avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'utérus (ULMS); ULMS avancé est défini comme ULMS métastatique ou ULMS primaire non résécable
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse par examen clinique
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure, pour ULMS (soit dans le cadre adjuvant ou métastatique)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie supérieure à 9 mois
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN/ ​​= < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine (CrCl) >= 50 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)
• Patients nécessitant un traitement stéroïdien ou un autre traitement immunosuppresseur : les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 31 semaines après la dernière dose du médicament expérimental ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab ; les femmes ne doivent pas allaiter; les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) n'ont pas besoin de contraception

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; en outre, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
  • Les WOCBP recevant du nivolumab recevront l'instruction d'adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; ces durées ont été calculées en utilisant la limite supérieure de la demi-vie du nivolumab (25 jours) et sont basées sur l'exigence du protocole selon laquelle WOCBP utilise une contraception pendant 5 demi-vies plus 30 jours
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Pour l'inscription au premier stade de la cohorte B, les patients doivent avoir une tumeur accessible avant et après le traitement (4 à 6 semaines) pour la biopsie

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt ; les patients qui ont déjà subi une radiothérapie pelvienne peuvent présenter un risque accru de perforation intestinale et peuvent donc ne pas présenter de maladie inflammatoire résiduelle de l'intestin ou de toxicité intestinale résiduelle d'après l'imagerie de base et l'évaluation clinique ; la radiothérapie palliative (à champ limité) est permise si tous les critères suivants sont remplis :

  • L'imagerie répétée ne démontre aucun nouveau site de métastases osseuses
  • La lésion envisagée pour la radiothérapie palliative n'est pas une lésion cible
  • Aucune toxicité intestinale n'est attendue dans le champ cible en raison du risque accru de perforation
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients sont exclus s'ils ont eu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligand 2 (L2), anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire
• métastase cérébrale active ou maladie leptoméningée ; les patients présentant des métastases cérébrales connues sont autorisés si les métastases ont été traitées et s'il n'y a pas de preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 12 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab ; il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab
• Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ou s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, sont exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que des anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses physiologiques de remplacement de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si =< 10 mg/jour d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI), de fistule et de carcinomatose abdominale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude