Nivolumab önmagában vagy ipilimumabbal kombinálva előrehaladott méh leiomyoszarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott méh leiomyosarcomával (ULMS) kell rendelkezniük; A fejlett ULMS metasztatikus ULMS vagy nem reszekálható elsődleges ULMS
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) spirális komputertomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• A betegeknek legalább egy korábbi kemoterápiás sorozatban kell részesülniük ULMS-re (akár adjuváns, akár metasztatikus beállításban)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• 9 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összbilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke < 3,0 mg/dl)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x ULN/ =< 5 x ULN májmetasztázisos alanyoknál
• A szérum kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance (CrCl) >= 50 ml/perc (ha a Cockcroft-Gault képletet használja)
• Szteroidkezelésre vagy egyéb immunszuppresszív kezelésre szoruló betegek: a betegeket ki kell zárni, ha olyan állapotuk van, amely szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg prednizon-ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok

• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 31 hétig; a fogamzóképes nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet kell végezni (minimum 25 NE/L érzékenység vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység); a nők nem szoptathatnak; nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek) nem igényelnek fogamzásgátlást

  • Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáción (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás; menopauza klinikailag 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában; emellett az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie
  • A nivolumabot kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 31 hétig tartsa be a fogamzásgátlást; ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon a protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idő plusz 30 nap fogamzásgátlást alkalmazzon.
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse a kezelőorvost
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A B kohorsz első szakaszába történő felvételhez a betegeknek hozzáférhető elő- és kezelés utáni (4-6 hét) tumorral kell rendelkezniük a biopsziához.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 3 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (AE); a korábban kismedencei besugárzáson átesett betegeknél fokozott a bélperforáció kockázata, ezért a kiindulási képalkotás és a klinikai értékelés alapján nem fordulhat elő reziduális gyulladásos bélbetegség vagy reziduális béltoxicitás; palliatív (korlátozott hatókörű) sugárterápia megengedett, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • Az ismételt képalkotás nem mutat új csontmetasztázisokat
  • A palliatív sugárkezelésnél figyelembe vett lézió nem céllézió
  • Béltoxicitás nem várható a célterületről a perforáció fokozott kockázata miatt
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Azok a betegek kizárásra kerülnek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligand 2 (L2), anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein 4 (CTLA-4) antitesttel részesültek, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg
• Aktív agyi metasztázis vagy leptomeningeális betegség; ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegek engedélyezettek, ha a metasztázisokat kezelték, és nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra a kezelés befejezése után legalább 12 hétig és a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül; szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt
• A nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát nivolumabbal kezelik
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknél ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS), vagy ha pozitív a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsavra. (HCV antitest), amely akut vagy krónikus fertőzést jelez
• Azok a betegek, akiknek aktív autoimmun betegségük van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is, nem tartoznak ide; ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni; vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben szenvedő betegek, beleértve a pajzsmirigygyulladást is, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is; rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban, Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben, helyi gyógyszeres kezeléssel kezelt betegeknél, valamint pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok (kiváltó esemény) esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha = < 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid-kúra a profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut divertikulitisz, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás, fisztula és hasi carcinomatosis jelei mutatkoztak, a vizsgálat megkezdése előtt értékelni kell, hogy szükség van-e további kezelésre.