Nivolumab ensamt eller i kombination med Ipilimumab vid behandling av patienter med avancerad uterin leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat framskridet leiomyosarkom i livmodern (ULMS); avancerad ULMS definieras som metastaserande ULMS eller inoperabel primär ULMS
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Patienter måste ha fått minst en tidigare linje av kemoterapi, för ULMS (antingen i adjuvant eller metastaserande miljö)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd över 9 månader
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN/ =< 5 x ULN för patienter med levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln)
• Patienter med behov av steroidbehandling eller annan immunsuppressiv behandling: patienter ska uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 31 veckor efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan nivålumab påbörjas; kvinnor får inte amma; kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) behöver inte preventivmedel

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml
  • WOCBP som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten; dessa durationer har beräknats med den övre gränsen för halveringstiden för nivolumab (25 dagar) och baseras på protokollkravet att WOCBP använder preventivmedel under 5 halveringstider plus 30 dagar
  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera den behandlande läkaren
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• För inskrivning i det första stadiet av kohort B måste patienter ha tillgänglig förbehandling och efterbehandling (4-6 veckor) tumör för biopsi

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare; patienter som tidigare har fått bäckenstrålning kan löpa ökad risk för tarmperforering och därför kanske inte har kvarvarande inflammatorisk sjukdom i tarmen eller kvarvarande tarmtoxicitet baserat på baslinjeavbildning och klinisk bedömning; palliativ (begränsat fält) strålbehandling är tillåten, om alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Upprepad avbildning visar inga nya platser för benmetastaser
  • Den lesion som övervägs för palliativ strålning är inte en målskada
  • Tarmtoxicitet förväntas inte från målfältet på grund av ökad risk för perforering
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter exkluderas om de tidigare har fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligand 2 (L2), anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad protein 4 (CTLA-4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter
• Aktiv hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom; patienter med kända hjärnmetastaser är tillåtna om metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på progression under minst 12 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab; det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med nivolumab
• Patienter bör uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller om de har ett positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, exkluderas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas; patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och binjureersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om =< 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion, fistel och abdominal karcinomatos bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studiestart.