Nivolumab solo o en combinación con ipilimumab en el tratamiento de pacientes con leiomiosarcoma uterino avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leiomiosarcoma avanzado del útero confirmado histológica o citológicamente (ULMS); ULMS avanzado se define como ULMS metastásico o ULMS primario irresecable
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia para ULMS (ya sea en el entorno adyuvante o metastásico)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida mayor a 9 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN/ =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Pacientes que requieran tratamiento con esteroides u otro tratamiento inmunosupresor: los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 31 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab; las mujeres no deben estar amamantando; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) no requieren anticoncepción

  • Mujer en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  • Se indicará a las mujeres que reciben nivolumab que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; estas duraciones se calcularon utilizando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que las WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Para la inscripción en la primera etapa de la cohorte B, los pacientes deben tener un tumor accesible antes y después del tratamiento (4 a 6 semanas) para la biopsia.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 3 semanas antes; los pacientes que han recibido radiación pélvica previa pueden tener un mayor riesgo de perforación intestinal y, por lo tanto, es posible que no tengan enfermedad inflamatoria residual del intestino o toxicidad intestinal residual según las imágenes de referencia y la evaluación clínica; Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado), si se cumplen todos los siguientes criterios:

  • Las imágenes repetidas no demuestran nuevos sitios de metástasis óseas
  • La lesión que se considera para la radiación paliativa no es una lesión diana.
  • No se espera toxicidad intestinal del campo objetivo debido al mayor riesgo de perforación
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes están excluidos si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligando 2 (L2), anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías del punto de control inmunitario
• Metástasis cerebral activa o enfermedad leptomeníngea; se permiten pacientes con metástasis cerebrales conocidas si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 12 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab; tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con nivolumab
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen un historial conocido de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido o si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C. (anticuerpo VHC) que indica infección aguda o crónica
• Se excluyen los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y se deben excluir los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si =< 10 mg/día de equivalentes de prednisona; Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI), fístula y carcinomatosis abdominal deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.