Nivolumabe sozinho ou em combinação com ipilimumabe no tratamento de pacientes com leiomiossarcoma uterino avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leiomiossarcoma avançado do útero (ULMS) confirmado histológica ou citologicamente; ULMS avançado é definido como ULMS metastático ou ULMS primário irressecável
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) com técnicas convencionais ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia, para ULMS (no cenário adjuvante ou metastático)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Esperança de vida superior a 9 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN/ ​​=< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Pacientes com necessidade de tratamento com esteróides ou outro tratamento imunossupressor: os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 31 semanas após a última dose do medicamento experimental; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab; as mulheres não devem estar amamentando; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) não precisam de contracepção

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
  • WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar o médico imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Para inscrição no primeiro estágio da Coorte B, os pacientes devem ter tumor acessível pré-tratamento e pós-tratamento (4-6 semanas) para biópsia

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes; pacientes que tiveram radiação pélvica anterior podem ter risco aumentado de perfuração intestinal e, portanto, podem não ter doença inflamatória residual do intestino ou toxicidade intestinal residual com base na imagem de linha de base e avaliação clínica; radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • Imagens repetidas não demonstram novos locais de metástases ósseas
  • A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo
  • Toxicidade intestinal não é esperada no campo-alvo devido ao aumento do risco de perfuração
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes são excluídos se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligante 2 (L2), anti-citotóxico T-linfócito associado à proteína 4 (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
• Metástase cerebral ativa ou doença leptomeníngea; pacientes com metástases cerebrais conhecidas são permitidos se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 12 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab; também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS) ou se tiverem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistêmicos, são excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos; pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição incluindo corticosteroides fisiológicos são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI), fístula e carcinomatose abdominal devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo