Nivolumab alene eller i kombination med Ipilimumab til behandling af patienter med avanceret uterin leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden leiomyosarkom i uterus (ULMS); fremskreden ULMS er defineret som metastatisk ULMS eller uoperabel primær ULMS
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere linje af kemoterapi for ULMS (enten i adjuverende eller metastatisk indstilling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid på mere end 9 måneder
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN/ =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Patienter med behov for steroidbehandling eller anden immunsuppressiv behandling: Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 31 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab; kvinder må ikke amme; kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) behøver ikke prævention

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; desuden skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
  • WOCBP, der modtager nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; disse varigheder er beregnet ud fra den øvre grænse for halveringstiden for nivolumab (25 dage) og er baseret på protokolkravet om, at WOCBP anvender prævention i 5 halveringstider plus 30 dage
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• For optagelse i første fase af kohorte B skal patienterne have tilgængelig forbehandling og efterbehandling (4-6 uger) tumor til biopsi

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (AE'er) på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere; patienter, der tidligere har haft bækkenbestråling, kan have øget risiko for tarmperforering og har derfor muligvis ikke en resterende inflammatorisk sygdom i tarmen eller resterende tarmtoksicitet baseret på baseline-billeddannelse og klinisk vurdering; palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Gentagen billeddannelse viser ingen nye steder med knoglemetastaser
  • Den læsion, der overvejes til palliativ stråling, er ikke en mållæsion
  • Tarmtoksicitet forventes ikke fra målfeltet på grund af øget risiko for perforering
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter er udelukket, hvis de tidligere har haft behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligand 2 (L2), anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) antistof, eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways
• Aktiv hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom; patienter med kendte hjernemetastaser er tilladt, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 12 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab administration; der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af studielægemidlet
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab
• Patienter bør udelukkes, hvis de har kendt historie med at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), eller hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV-antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, er udelukket; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes; patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom =< 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion, fistel og abdominal carcinomatose, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet