Niwolumab w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem w leczeniu pacjentów z zaawansowanym mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym macicy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zaawansowanego mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy (ULMS); zaawansowany ULMS jest definiowany jako przerzutowy ULMS lub nieoperacyjny pierwotny ULMS
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii z powodu ULMS (albo w leczeniu adiuwantowym, albo z przerzutami)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 9 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN/ =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Pacjenci wymagający leczenia sterydami lub innego leczenia immunosupresyjnego: pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu; kobiety nie mogą karmić piersią; kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) nie wymagają antykoncepcji

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
  • WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; te czasy trwania zostały obliczone przy użyciu górnej granicy okresu półtrwania dla niwolumabu (25 dni) i są oparte na wymogu protokołu, zgodnie z którym WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• W celu włączenia do pierwszego etapu kohorty B pacjenci muszą mieć dostępny guz przed i po leczeniu (4-6 tygodni) do biopsji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej; pacjenci, u których wykonano wcześniej radioterapię miednicy, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko perforacji jelit, a zatem mogą nie mieć resztkowej choroby zapalnej jelit ani resztkowej toksyczności jelit na podstawie wyjściowego obrazowania i oceny klinicznej; radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  • Powtórne obrazowanie nie wykazało żadnych nowych miejsc przerzutów do kości
  • Zmiana, która jest rozważana do radioterapii paliatywnej, nie jest zmianą docelową
  • Ze względu na zwiększone ryzyko perforacji nie oczekuje się działania toksycznego na jelita z pola docelowego
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli byli wcześniej leczeni przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-ligand 2 (L2), przeciw cytotoksycznemu białku 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4), lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
• Aktywne przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są dopuszczani, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodów progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 12 tygodni po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu; nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli w wywiadzie stwierdzono u nich dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub jeśli stwierdzono u nich dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C. (przeciwciała HCV) wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Wykluczeni są pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów; obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; należy wykluczyć pacjentów z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie; kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych lekami miejscowymi oraz pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli =< 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, przetokę i raka jamy brzusznej, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania