Ниволумаб отдельно или в комбинации с ипилимумабом при лечении пациенток с распространенной лейомиосаркомой матки

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную лейомиосаркому матки (ULMS); расширенная ULMS определяется как метастатическая ULMS или нерезектабельная первичная ULMS
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии по поводу ULMS (в адъювантной или метастатической терапии).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 9 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN/ = < 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
• Пациенты, нуждающиеся в лечении стероидами или другой иммуносупрессивной терапии: пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; WOCBP должен использовать адекватный метод предотвращения беременности в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба; женщины не должны кормить грудью; женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), не нуждаются в контрацепции.

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • WOCBP, получающий ниволумаб, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта; эти продолжительности были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требованиях протокола, согласно которым WOCBP должна использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 30 дней.
  • Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Для включения в первую стадию когорты B пациенты должны иметь доступную опухоль до и после лечения (4-6 недель) для биопсии.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений (НЯ) из-за агентов, введенных более чем за 3 недели до этого; пациенты, которым ранее проводилось облучение таза, могут иметь повышенный риск перфорации кишечника и, следовательно, могут не иметь остаточного воспалительного заболевания кишечника или остаточной токсичности кишечника на основании исходной визуализации и клинической оценки; паллиативная лучевая терапия (ограниченного поля) разрешена при соблюдении всех следующих критериев:

  • Повторная визуализация не демонстрирует новых очагов костных метастазов.
  • Поражение, рассматриваемое для паллиативного облучения, не является целевым поражением.
  • В целевом поле не ожидается кишечной токсичности из-за повышенного риска перфорации.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты исключаются, если они ранее получали лечение антителами против PD-1, против PD-L1, против PD-лиганда 2 (L2), против цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек
• активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание; пациенты с известными метастазами в головной мозг допускаются, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 12 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба; также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ниволумабом.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает ниволумаб
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или если у них есть положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С. (антитело к ВГС), указывающее на острую или хроническую инфекцию
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды, исключаются; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; следует исключить пациентов с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, обструкции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), фистулы и карциноматоза брюшной полости, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.