Nivolumab alleen of in combinatie met ipilimumab bij de behandeling van patiënten met gevorderd uterien leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd leiomyosarcoom van de baarmoeder (ULMS) hebben; geavanceerde ULMS wordt gedefinieerd als metastatische ULMS of inoperabele primaire ULMS
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn chemotherapie hebben gekregen voor ULMS (hetzij in de adjuvante of metastatische setting)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Levensverwachting van meer dan 9 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN/ =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN OF creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Patiënten die behandeling met corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling nodig hebben: patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn) hebben geen anticonceptie nodig

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is; menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
  • WOCBP die nivolumab krijgt, zal worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct; deze duur is berekend op basis van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en is gebaseerd op de protocolvereiste dat WOCBP anticonceptie gebruikt gedurende 5 halfwaardetijden plus 30 dagen
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Voor deelname aan de eerste fase van cohort B moeten patiënten een toegankelijke tumor hebben voor de behandeling en na de behandeling (4-6 weken) voor biopsie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen (AE's) als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend; patiënten die eerder bekkenbestraling hebben gehad, lopen mogelijk een verhoogd risico op darmperforatie en hebben daarom mogelijk geen resterende ontstekingsziekte van de darm of resterende darmtoxiciteit op basis van beeldvorming bij aanvang en klinische beoordeling; palliatieve (limited-field) bestralingstherapie is toegestaan ​​als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Herhaalde beeldvorming toont geen nieuwe locaties van botmetastasen
  • De laesie die wordt overwogen voor palliatieve bestraling is geen doellaesie
  • Darmtoxiciteit wordt niet verwacht van het doelveld vanwege een verhoogd risico op perforatie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligand 2 (L2), anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten
• Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte; patiënten met bekende hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende ten minste 12 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab; er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) of als ze positief zijn getest op hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam) wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, zijn uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met topische medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als = < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie, fistel en abdominale carcinomatose hebben gehad, moeten worden beoordeeld op de mogelijke behoefte aan aanvullende behandeling voordat ze op studie komen