Nivolumab 单独或与 Ipilimumab 联合治疗晚期子宫平滑肌肉瘤患者
2024年3月6日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗晚期子宫平滑肌肉瘤的 2 期研究
这项 II 期试验研究了纳武单抗单独或与易普利姆玛联合治疗子宫癌患者的效果如何，这些患者已经扩散到身体的其他部位，通常无法通过治疗治愈或控制。
单克隆抗体，如 nivolumab 和 ipilimumab，可能会干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估接受纳武单抗治疗的晚期子宫平滑肌肉瘤 (ULMS) 患者的客观反应率。
二。 根据 RECIST 1.1 评估接受纳武单抗联合易普利姆玛治疗的晚期 ULMS 患者的客观缓解率。
次要目标：
I. 评估 nivolumab 对晚期 ULMS 患者的毒性。 二。 评估 nivolumab 联合 ipilimumab 对晚期 ULMS 患者的毒性。
三、 评估接受 nivolumab 治疗的 ULMS 的无进展生存期。 四、 评估纳武单抗联合易普利姆玛治疗的 ULMS 的无进展生存期。
V. 探讨 PDL1、浸润淋巴细胞中的 PD1 与存档肿瘤中 PD2 状态之间的关系，以及至少 10 名患者的治疗前/后活检。
三级目标：
I. 探讨一般免疫反应与特异性免疫调节标志物和对 nivolumab 的反应之间的关系。
二。 探索档案材料中肿瘤炎症基因特征与对 nivolumab 的反应之间的关系。
大纲：患者被分配到 2 个队列中的 1 个。
队列 A（2015 年 10 月 21 日停止招募）：在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每 2 周一次在大约 60 分钟内静脉内接受纳武单抗 (IV)，最多 46 剂。
队列 B：患者在大约 60 分钟内接受 nivolumab IV，然后在 90 分钟内接受生理盐水冲洗和 ipilimumab IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗最多 4 个疗程。
完成研究治疗后，对患者进行为期 100 天的随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
20
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
16年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须经组织学或细胞学证实为晚期子宫平滑肌肉瘤 (ULMS)；晚期 ULMS 定义为转移性 ULMS 或不可切除的原发性 ULMS
- 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20 mm（>= 2 cm） ) 使用常规技术或使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺 >= 10 毫米（>= 1 厘米）
- 患者必须接受过至少一种先前的化疗，用于 ULMS（在辅助或转移环境中）
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
- 预期寿命大于 9 个月
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN/ =< 5 x ULN 对于有肝转移的受试者
- 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) >= 50 mL/min（如果使用 Cockcroft-Gault 公式）
- 需要类固醇治疗或其他免疫抑制治疗的患者：如果患者在研究药物给药后 14 天内有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应排除在外；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量
有生育能力的妇女 (WOCBP) 必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）； WOCBP 应在最后一次研究药物给药后 31 周内使用适当的方法避免怀孕；育龄妇女必须在纳武单抗开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）；妇女不得哺乳；没有生育能力的妇女（即绝经后或手术不育）不需要避孕
- 育龄妇女 (WOCBP) 的定义是任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月；此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL
- 接受 nivolumab 的 WOCBP 将被指示在最后一剂研究产品后的 31 周内坚持避孕；这些持续时间是使用 nivolumab 的半衰期上限（25 天）计算的，并且基于 WOCBP 使用避孕措施 5 个半衰期加 30 天的协议要求
- 如果女性在参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知主治医生
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 对于队列 B 的第一阶段的入组，患者必须有可接近的治疗前和治疗后（4-6 周）肿瘤用于活检
排除标准：
在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 3 周前服用药物而导致的不良事件 (AE) 尚未恢复的患者；既往接受过盆腔放疗的患者肠穿孔的风险可能增加，因此根据基线影像学和临床评估，可能没有残留的肠道炎症性疾病或残留的肠毒性；如果满足以下所有标准，则允许进行姑息性（有限视野）放射治疗：
- 重复成像显示没有新的骨转移部位
- 正在考虑进行姑息性放疗的病灶不是目标病灶
- 由于穿孔风险增加，预计靶区不会产生肠毒性
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 如果患者之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-配体 2 (L2)、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抗体治疗，则被排除在外，或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物
- 活动性脑转移或软脑膜疾病；如果转移已经过治疗并且在治疗完成后至少 12 周内和纳武利尤单抗首次给药前 28 天内没有磁共振成像 (MRI) 进展证据，则允许已知脑转移的患者；在研究药物给药前至少 2 周内也必须不需要全身性皮质类固醇的免疫抑制剂量（> 10 毫克/天泼尼松当量）
- 归因于与 nivolumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受纳武单抗治疗，则应停止母乳喂养
- 如果患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 或乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸检测呈阳性，则应排除患者（HCV抗体）表示急性或慢性感染
- 排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要包括全身皮质类固醇在内的免疫抑制治疗；这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；应排除有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者；患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者符合使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）治疗的资格；类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣患者通过局部药物控制，以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格
- 如果患者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发（诱发事件）的情况下预计不会复发的病症，则允许他们入组
- 如果患者在研究药物给药后 14 天内患有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应将其排除在外；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 =< 10 mg 每日泼尼松当量；允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 =< 10 毫克/天泼尼松当量；允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
- 有活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻、瘘管和腹部癌病证据的患者在开始研究前应评估是否需要额外治疗
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 A（nivolumab - 2015 年 10 月 21 日停止累积）
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每 2 周接受一次约 60 分钟的纳武利尤单抗静脉注射，最多 46 剂。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：队列 B（nivolumab 和 Ipilimumab）
患者在大约 60 分钟内接受 nivolumab IV，然后在 90 分钟内接受生理盐水冲洗和 ipilimumab IV。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗最多 4 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据实体瘤反应评估标准的客观反应 (RECIST) 1.1 在接受 Nivolumab 治疗的晚期子宫平滑肌肉瘤 (ULMS) 患者中（队列 A）
大体时间：最多 100 天
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对于零假设为 5% 和替代假设为 20% 的总体反应的主要终点，两阶段设计需要 37 名患者，其中第一阶段 12 名患者，第二阶段 25 名患者。
在第一阶段分析，即总体反应，至少需要观察 12 名患者中的 1 名反应才能继续进行第二阶段。
在第二阶段，需要观察 37 名患者中至少 4 名患者的反应才能接受治疗。
总体响应率的总体功效为 90%。
总体 I 类错误，错误拒绝零假设的几率为 9%。
在零假设下停止在第一阶段的概率为 54%。
此设计的操作特性是使用精确的二项式分布计算的。
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最多 100 天
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接受 Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗的晚期 ULMS 患者中符合 RECIST 1.1 的客观反应（队列 B）
大体时间：最多 100 天
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对于零假设为 5% 且备择假设为 30% 的总体反应的主要终点，两阶段设计需要 25 名患者，其中第一阶段 8 名患者，第二阶段 17 名患者。
在第一阶段的分析中，总体反应，至少需要观察 8 名患者中的 1 名反应才能继续进行第二阶段。
在第二阶段，需要观察 25 名患者中至少 3 名患者的反应才能接受治疗。
总体响应率的总体功效为 94%。
总体 I 类错误，错误拒绝零假设的几率为 9%。
在零假设下停止在第一阶段的概率为 66%。
此设计的操作特性是使用精确的二项式分布计算的。
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最多 100 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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毒性发生率，使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（2018 年 4 月 1 日开始的 5.0 版）分级（队列 A）
大体时间：最多 4 个周期
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在第一阶段的 12 名患者中，观察到一个或多个罕见（真实概率为 7%）事件的概率至少为 58%，观察到真实发生率至少为 15% 的毒性的概率为 83%。
在 37 名患者的总队列中，观察到一个或多个罕见（真实概率为 5%）事件的概率至少为 85%，观察到真实发生率至少为 8% 的毒性的概率为 95%。
对于 37 名接受治疗的患者，任何估计的不良事件比例的 90% 双侧精确二项式置信区间的最大宽度将不超过 +/- 14%。
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最多 4 个周期
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毒性发生率，使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（2018 年 4 月 1 日开始的 5.0 版）分级（队列 B）
大体时间：最多 4 个周期
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在第一阶段的 8 名患者中，至少有 57% 的概率观察到一个或多个罕见（真实概率为 10%）事件，并且有 73% 的概率观察到一个或多个真实发生率低至 15% 的毒性.
在 25 名患者的总队列中，观察到一个或多个罕见（真实概率为 7%）事件的概率至少为 84%，观察到真实发生率至少为 10% 的毒性的概率为 93%。
对于 25 名接受治疗的患者，任何估计的不良事件比例的 90% 双侧精确二项式置信区间的最大宽度将不超过 +/- 18%。
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最多 4 个周期
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无进展生存率（队列 A）
大体时间：在 12 周时评估从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准
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将研究 12 周时 20% 的零假设和 40% 的替代假设。
12周内失访或死亡的患者将被计为失败。
使用精确的二项分布，12 周时总体无进展率的总体功效为 87%。
此设计的操作特性是使用具有 10% I 类错误的单侧精确测试计算的。
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在 12 周时评估从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准
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无进展生存率（队列 B）
大体时间：从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准，在 6 个月时评估
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将研究 6 个月时 18% 的原假设和 40% 的替代假设。
6个月内失访或死亡的患者将被计为失败。
使用精确的二项分布，6 个月时总体无进展率的总体功效为 85%。
此设计的操作特性是使用具有 10% I 类错误的单侧精确测试计算的。
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从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准，在 6 个月时评估
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PDL1状态
大体时间：最多 100 天
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将探索 PDL1 状态与对纳武单抗的反应之间的关系。
Fisher 精确检验将用于评估每个生物标志物与治疗反应之间的关系。
随着生物标志物流行程度的增加，检测感兴趣关系的能力也会增加。
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最多 100 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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档案肿瘤中的 PD2 状态
大体时间：基线
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将探索存档肿瘤中 PD2 状态与对 nivolumab 的反应之间的关系。 Fisher 精确检验将用于评估每个生物标志物与治疗反应之间的关系。 随着生物标志物流行程度的增加，检测感兴趣关系的能力也会增加。 分析待定。 |
基线
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浸润淋巴细胞中的 PD1
大体时间：最多 100 天
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将探讨浸润淋巴细胞中的 PD1 与对纳武单抗的反应之间的关系。 Fisher 精确检验将用于评估每个生物标志物与治疗反应之间的关系。 随着生物标志物流行程度的增加，检测感兴趣关系的能力也会增加。 分析待定。 |
最多 100 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Suzanne George、Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年4月22日
初级完成 (实际的)
2018年9月20日
研究完成 (估计的)
2025年3月5日
研究注册日期
首次提交
2015年4月23日
首先提交符合 QC 标准的
2015年4月24日
首次发布 (估计的)
2015年4月28日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年4月2日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年3月6日
最后验证
2024年3月1日
更多信息
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实验室生物标志物分析的临床试验
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ORIOL BESTARD完全的
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Fundació Sant Joan de DéuStanley Medical Research Institute; Parc Sanitari Sant Joan de Déu; Hospital Sant Joan de Deu完全的