Étude de recherche utilisant des lymphocytes spécifiques multi-antigènes étendus pour le traitement des tumeurs solides (REST)
Les patients atteints de tumeurs solides à haut risque, ceux qui sont réfractaires au traitement initial standard ou qui rechutent après la fin du traitement, ont un très mauvais pronostic malgré les tentatives d'induire une rémission avec un régime de sauvetage. Les nouvelles thérapies sont essentielles pour cette population de patients atteints de cancer à haut risque.
La capacité des tumeurs à être reconnues et lysées par le système immunitaire offre une opportunité unique d'aider à l'éradication des tumeurs en développant et en activant ces cellules antitumorales. Grâce à cette capacité à exploiter une immunothérapie sophistiquée et spécifique, une maladie résiduelle ou récidivante résistante à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie pourrait être éradiquée. Des études antérieures ont suggéré à la fois l'innocuité des lymphocytes T spécifiques élargis et l'efficacité dans le cadre du mélanome, du lymphome ou de l'éradication virale. Bien que cette thérapie ait été auparavant limitée par la polyvalence de la tumeur pour réguler négativement les antigènes et échapper à une seule cible immunitaire, l'utilisation de lymphocytes T spécifiques à plusieurs antigènes peut permettre une immunité antitumorale meilleure et plus durable. Ainsi, les chercheurs proposent d'infuser ces lymphocytes T anti-tumoraux multi-antigènes spécifiques chez des patients atteints de tumeurs solides à haut risque. Cet essai sera mené pour démontrer l'innocuité de ces cellules et générer des données d'efficacité et de biologie qui pourraient être importantes pour de futures études susceptibles d'améliorer l'immunothérapie tumorale.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Ce protocole est conçu comme une étude de phase I à escalade de dose. Dans chaque groupe de traitement (A et B), les patients seront inscrits à l'un des niveaux de dose suivants de TAA-CTL :
Dose Niveau Un : 1 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Deux : 2 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Trois : 4 x 107 cellules/m2
Les patients recevront des cellules en raison de la présence d'une maladie réfractaire et/ou d'un risque élevé de rechute de la maladie et/ou d'une maladie résiduelle détectable à la suite d'une GCSH ou d'un traitement conventionnel au moment de la perfusion. Les patients des groupes A et B utiliseront la stratégie d'augmentation de dose décrite ci-dessus. Idéalement, les patients ne devraient pas recevoir d'autres agents antinéoplasiques systémiques pendant au moins 45 jours après la perfusion de TAA-CTL (à des fins d'évaluation), bien qu'un tel traitement puisse être ajouté s'il est jugé essentiel pour les soins du patient par le médecin traitant.
Deux à quatre patients seront inscrits à chaque niveau de dose jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (MTD) soit déterminée, moment auquel, pour assurer la sécurité, 8 patients au total seront traités à la MTD. Chaque patient recevra au moins une perfusion de TAA-CTL et pourra recevoir un maximum de 8 doses au total. L'escalade de dose se produira une fois qu'au moins 2 patients auront terminé la période de suivi de 45 jours suivant leur première perfusion de TAA-CTL. Les première et deuxième doses seront administrées à 45 jours d'intervalle puis les doses supplémentaires seront espacées tous les 28 jours. Le volume attendu de chaque perfusion est de 1 à 10 cc.
Les cohortes d'expansion de patients du groupe B atteints d'une tumeur de Wilms, d'un neuroblastome, d'un rhabdomyosarcome, d'un adénocarcinome et d'un cancer de l'œsophage seront autorisées à recruter jusqu'à 6 patients supplémentaires dans chaque groupe de maladies, à traiter au MTD.
Au sein du groupe B, une cohorte de patients atteints d'une tumeur de Wilms récidivante ou réfractaire sera recrutée et recevra un régime de chimiothérapie lymphodéplétive suivi de TAA-T.
Si les patients atteints d'une maladie mesurable ou évaluable ont une réponse de maladie stable ou mieux selon les critères RECIST au jour 28 de l'évaluation après la dose 2 ou des évaluations ultérieures, ils sont éligibles pour recevoir jusqu'à 6 doses supplémentaires de CTL à des intervalles de 28 jours. On s'attend à ce que chaque dose subséquente soit au niveau de la dose d'inscription (c.-à-d. pas d'augmentation de dose ultérieure). Après la dose 1, si l'approvisionnement en lymphocytes T d'un patient est insuffisant pour les doses suivantes au niveau de dose d'inscription, d'autres traitements peuvent être administrés à un niveau de dose inférieur à la discrétion du médecin traitant.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères d'inclusion de l'approvisionnement du bénéficiaire
- Diagnostic des tumeurs solides à haut risque : sarcome d'Ewing, tumeur de Wilms, neuroblastome, rhabdomyosarcome, sarcomes des tissus mous, ostéosarcome, adénocarcinome, carcinome de l'œsophage et carcinome à cellules rénales.
- Maladie réfractaire, maladie résiduelle détectable suite à un traitement conventionnel ou maladie récidivante.
- 6 mois à 60 ans à l'inscription.*
- Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50 %.*
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 500/µL. *
- Nombre absolu de lymphocytes (ALC) supérieur à 1 000/µL.*
- Bilirubine ≤ 2,5 mg/dL. *
- Aspartate aminotransférase (AST)/ Alanine transaminase (ALT) ≤ 5x la limite supérieure de la normale pour l'âge. *
- Créatinine sérique < 1,0 mg/dL ou 2 x la limite supérieure de la normale pour l'âge (selon la valeur la plus élevée).*
- Oxymétrie de pouls > 90 % sur air ambiant.*
- Accepter d'utiliser des mesures contraceptives pendant la participation au protocole d'étude (lorsque l'âge est approprié).*
- FEVG > 50 % ou LVSF > 27 % si antécédent d'irradiation corporelle totale (TBI).
- Patient ou parent/tuteur capable de fournir un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
Bénéficiaire Critères d'exclusion de l'approvisionnement
- Patients avec des infections non contrôlées
- Patients avec VIH actif
- Preuve actuelle de GVHD > grade 2 ou manifestations chroniques de GVHD : syndrome de bronchiolite oblitérante, GVHD sclérotique ou sérosite.
- Femelles gestantes ou allaitantes
- Immunothérapie antérieure avec un agent expérimental au cours des 28 derniers jours précédant l'achat
Inclusion du receveur pour administrer les cellules :
- Stéroïdes inférieurs à 0,5 mg/kg/jour de prednisone (ou équivalent).
- Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50 % %.
- Bilirubine ≤ 2,5 mg/dL.
- AST/ALT ≤ 5x la limite supérieure de la normale pour l'âge.
- Créatinine sérique < 1,0 mg/dL ou 2 x la limite supérieure de la normale pour l'âge (selon la valeur la plus élevée).
- Oxymétrie de pouls > 90 % sur air ambiant.
- Les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive doivent avoir :
NAN > 750 /uL Numération plaquettaire > 75 000 /uL
Exclusion de destinataire pour administrer les cellules :
- Patients avec des infections non contrôlées
- Patients ayant reçu ATG, Campath ou d'autres anticorps monoclonaux immunosuppresseurs des lymphocytes T dans les 28 jours précédant la perfusion de lymphocytes TAA-T
- GVHD aiguë > grade 2 ou manifestations chroniques de GVHD : syndrome de bronchiolite oblitérante, GVHD sclérotique ou sérosite
- Femelles gestantes ou allaitantes
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Groupe A
Le groupe A comprend les patients qui ont subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le cadre de leur traitement antérieur. Patients du groupe A (GCSH post-allogénique) : le TAA-T sera perfusé à tout moment après la greffe de neutrophiles post-GCSH ou le 30e jour, selon la première éventualité. |
Ce protocole est conçu comme une étude de phase I à escalade de dose. Dans chaque groupe de traitement (A et B), les patients seront inscrits à l'un des niveaux de dose de TAA-T suivants : Dose Niveau Un : 1 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Deux : 2 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Trois : 4 x 107 cellules/m2 |
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Expérimental: Groupe B
Le groupe B comprend les patients qui ont suivi un traitement conventionnel (standard) qui n'inclut pas de GCSH allogénique. Au sein du groupe B, une cohorte de patients atteints d'une tumeur de Wilms récidivante ou réfractaire sera recrutée et recevra un régime de chimiothérapie lymphodéplétive suivi de TAA-T. Patients du groupe B (sans GCSH allogénique préalable) : le TAA-T sera perfusé à tout moment > 1 semaine après la fin du dernier traitement conventionnel (non expérimental) pour leur maladie. Les patients recevant une lymphodéplétion seront à plus de 2 semaines du cours le plus récent de la thérapie conventionnelle et auront nadire et récupéré avant de commencer la thérapie du protocole. |
Ce protocole est conçu comme une étude de phase I à escalade de dose. Dans chaque groupe de traitement (A et B), les patients seront inscrits à l'un des niveaux de dose de TAA-T suivants : Dose Niveau Un : 1 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Deux : 2 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Trois : 4 x 107 cellules/m2 |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables liés au produit
Délai: Dans les 45 jours suivant la dernière dose de TAA-CT de la première perfusion et 28 jours après la dernière dose de TAA CTL
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Le critère d'évaluation principal de l'étude est un événement indésirable lié à la perfusion de grade ≥ 3 survenant dans les 45 jours suivant la dernière dose de TAA-CTL, un événement indésirable non hématologique de grade ≥ 4 survenant dans les 45 jours suivant la dernière dose de TAA-CTL et qui ne sont pas en raison d'une tumeur maligne sous-jacente du patient ou de comorbidités préexistantes ou d'une GVHD aiguë de grade ≥ 3 survenant dans les 45 jours suivant la dernière dose de TAA-CTL, ou de toute toxicité inattendue de tout grade attribuée à la perfusion de TAA-CTL survenant dans les 45 jours de la dernière dose de TAA-CTL.
Les toxicités seront définies par les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.03
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Dans les 45 jours suivant la dernière dose de TAA-CT de la première perfusion et 28 jours après la dernière dose de TAA CTL
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Réponses des lymphocytes antigéniques associés aux tumeurs (TAA-CTL)
Délai: 1 an
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o déterminer le nombre de patients qui répondent aux lymphocytes antigéniques associés aux tumeurs (TAA-CTL)
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- 7497
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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